维生素A合成工艺评述.docx

维生素 A 合成工艺评述李专成(福建省化学工业科学技术研究所，福建 福州 350013)摘 要：本文首先介绍了维生素 A 的 Roche 和 BASF 两条合成工艺路线，指出了两条工艺路线的不同 技术特征和关键技术难点阐述了 BASF 技术路线关键合成步骤的技术开发动态对国内外工业合成 维生素 A 主要采用的 Roche 合成工艺的关键中间体的合成进行重点阐述，总结了值得深入研究的合成 新工艺、新方法和技术研究开发方向关键词：维生素 A；视黄醇；缩合；选择加氢1 概况 维生 素 A[1] 也称视 黄醇 （ retinol ） , 分子式 C20H30O，分子量 286.44，化学名称全反式 3,7－二 甲基－9－（2,6,6－三甲基－1－环己烯基）－2，4， 6，8－壬四稀－1－醇产或缺奶 维生素 A 是资金和技术高度密集的产品， 在上 世纪，主要由国外的大型跨国公司所垄断，并经历 数次重组之后，现在主要的生产厂商是荷兰的帝斯 曼，德国的巴斯夫和法国的安迪苏我国维生素 A 的研究开发始于上世纪六十年代并实现工业生产， 产量不大直至到了上世纪末，我国维生素 A 合成 技术和生产规模出现飞跃性的发展，并成为世界上 维生素 A 的主要生产国之一。

2 维生素 A 的合成工艺 虽然维生素 A 可从动物组织中提取， 但资源分 散，步骤烦杂，成本高商品维生素 A 都是化学合 成产品 世界上维生素 A 的工业合成， 主要有 Roche 和 BASF 两条合成工艺路线2.1 Roche C14+C6 合成工艺【2】 【3】 【4】 【5】 【6】1947 年瑞士以 O.Isler 为首的研究群体实现了 维生素 A 醋酸酯的全合成，并于 1948 年由 Roche 公司在全世界率先实现工业生产Roche 合成工艺 以β－紫罗兰酮为起始原料，格氏（grignard）反应 为特征，经 Darzens 反应，格氏反应，选择加氢， 羟基溴化，脱溴化氢，六步反应完成了维生素 A 醋 酸酯的合成 Roche 合成工艺的优点是技术较成熟，收率稳 定，各反应中间体的立体构形比较清晰，不必使用 很特殊的原料缺陷是使用的原辅材料高达 40 余 种，数量较大该技术路线是世界上维生素 A 厂商 采用的主要合成方法CH3CH3CHH3C3195 673OH5 41 26248 3CH3维生素 A 是一种黄色片状晶体或结晶性粉末，属脂溶性维生素，不容于水和甘油，能溶于醇、醚、 烃、卤代烃等大多数有机溶剂。

维生素 A 的侧链上 有四个共轭双键，理论上有 16 个几何异构体，由 于立体位阻效应，存在自然界的几何异构体只有无 位阻的全反式体，9－顺式体，13－顺式体，9，13－双顺式体和有位阻的 11－顺式体 以全反式的生 物效价最高维生素 A 遇酸，空气，氧化性物质， 高温， 紫外线容易被破坏 由于维生素 A 醋酸酯比 维生素 A 醇稳定，市场上称为”维生素 A,”的商品，实际是维生素 A 的醋酸酯维生素 A 的生理功能是维持上皮组织的完整 性和细胞膜的通透性；维持正常视觉；有助于动物 生殖和辅乳，促进年幼动物生长等动物缺乏维生 素 A 会发生上皮组织改变， 出现角质化， 皮肤干燥， 成磷状，呼吸道表皮改变，易于受到细菌感染也 会出现视紫红质不足，对暗光适应能力弱，发生夜 盲症和发生眼结膜炎处于辅乳期的动物易发生流李专成：维生素 A 合成工艺评述96CH3H3C CH3H3CH3CCH3CH3OH CCHCLCH2COOCH333OCOOCH31)NaOHCHO NaOCH3CH32)HOAcCH3CH3CH3CH3OHCH3CH3CCH3CH3H3CCH3CCPdCaCO3HC H2OHOHEtMgBrOHH3CCH3OHCH3CH3CH3H3CCH3-1)CH3COCL /C6H5N OAc 2)HBr 3)Na2CO3CH32.2 BASF C15+C5 合成工艺【7】 【8】Pommer 等人上世纪 50 年代研究开发的维生 素 A 合成方法，为 BASF 技术路线奠定了基础，后 经数十余年的不断改进完善， BASF 公司 1971 年投 入工业生产。

典型特征是 Wtting 反应以β－紫罗兰酮为起始原料和乙炔进行格氏反应生成乙炔－β －紫罗兰醇，选择加氢得到乙烯－β－紫罗兰醇， 再经 Witting 反应之后，在醇钠催化下，与 C5 醛缩 合生成维生素 A 醋酸酯CH3CH3H3CCH3CH3H3CCHH3C3CH3CH2OCC2H2 H2 OHCHOHLi/NH3Pd/CaCO3 CH3CH3CH3¦ÂC15-ÒÒȲ´¼¦ÂC15-ÒÒÏ©»ù´¼¦Â-×ÏÂÞÀ¼ÍªCH3CH3H3CH3CCH3+-CHP Ph3Cl3PPh3PPh3NaOMe HXMeOH CH3CH3CH3CH3CH36 1CHH3C31CH OAc925 73OHCOAc5 462482NaOMe/MeOH3CH3BASF 合成工艺明显的优点是反应步骤少，工艺路线短，收率高但工艺中的乙炔化，低温及无 水等较高工艺技术要求仍不能避免，核心技术难点 是 Witting 反应 BASF 公司对该合成工艺进行了较 长时间的改进研究，成功的解决了氯苯、金属钠、 三氯化磷在甲苯中的反应， 实现了高放热的 Witting 缩合瞬间完成由于三苯膦价格较高，Witting 反应 后，副产的三苯氧膦通过与光气反应，生成二氯三 苯膦，再与赤磷反应，还原成三苯膦，成功的回收 套用。

BASF 合成工艺主要的缺陷是需使用剧毒的光气，对工艺和设备要求高，较难实现 在 C15+C5 的合成工艺中， 1992 年 Babler 等人【9】使用亚磷酸四乙酯与 C15 醛反应，成功的合成 了 C15 醛磷酸酯 1994 年田中光孝等人【10】 ）将其应用于维生素 A 醋酸酯的合成，从而开发了利用 Witting 反应制备维生素 A 的新方法，可避免传统 BASF 合成工艺使用价格高的三苯膦和剧毒的光 气是一条潜在工业应用前景、值得深入研究的维 生素 A 合成新工艺李专成：维生素 A 合成工艺评述97CH3H3CCH3CH3H3COP (OEt)2CH3CHO+NaHCH2[PO(OEt)2]2 CH3CH3CH3CH3H3CCH3H3CCH2OAcCH OAc2+ CHOt-BuOKCH3当前丁烯酮工业合成主要采用 Aldol 缩合【11】，丙酮和甲醛在碱催化下，缩合生成丁酮醇，再经脱 水得到丁烯酮3 Roche 合成工艺进展我国维生素 A 的合成主要采用 Roche 合成工艺 路线， 对 Roche 合成工艺的技术进步尤其值得关注 3.1 丁烯酮合成OOO-+OHH+H2COCHCH32H3COHH CH3C3常压下 Aldol 缩合制备丁烯酮，得率不高。

文献报道【12 】 加压下可获得较好的收率国外采用 Mannich reaction 合成丁烯酮[13]， 收率很高， 丙酮和甲醛在二乙胺盐酸盐存在下缩合， 生成 Mannich 盐，经中和后，在减压下 Mannich 盐定量裂解为丁烯酮 和二乙基胺 H2CO +CH3COCH3(C2H5)2NH.HCLCH3COCH2CH2.N(C2H5)2.HCLOÖкÍCH2 +(C2H5)2NH¼õѹH3C这条工艺受压力影响很大，在合适压力下，总 收率可超过 90％比 Aldol 缩合工艺的收率成倍增 加缺陷是需使用干盐酸气体，必须解决加压下的 设备腐蚀问题3.2 六碳醇合成六碳醇是 Roche 合成工艺的关键中间体[14] 乙 炔和锂在低温下形成乙炔锂，再和丁烯酮反应，生 成六碳醇－（3） ，再经硫酸转为得到六碳醇－（1） OC2H2OHH SO24CH2OHLi/NH3CH2HCHCH3CCHCH33硫酸催化稀丙基重排，生成顺式和反式六碳 醇，顺式体在一定条件下会发生环合生成 2.3－二 甲基呋喃，并大量放热[15]六碳醇受热也会发生快 速聚合 由硫酸催化烯丙基转位反应动力学研究得知， 以水为溶剂的转位速度是苯作为溶剂的 2－4 倍， 并与硫酸的浓度成正比。

进行温度，溶剂种类，酸浓度等工艺条件研究，难于完全消除反式体的生 成，反式体的含量为 14－18 ％的范围文献也报 道了[16] 采用强酸型离子交换树脂作为烯丙基转位 催化剂， 可较大幅度提高得率， 并可消除酸性废水 Roche 合成工艺的目标产物是全反式维生素 A，只 能以顺式六碳醇为原料反式六碳醇参与缩合反 应，产物不是全反式维生素 A因此研究开发六碳李专成：维生素 A 合成工艺评述98醇正、反式体的高效分离方法很重要H3CHO K3CH3CH3K1HCCCH2OH+HCH3K4HC C C CH CH2KK2OHHC CH K6¾ÛºÏÎïH3CCH2OH许多文献[17] [18] [19] 披露了采用格氏反应制备 六碳醇氯甲烷制备格氏试剂后与乙炔反应，得到 的乙炔氯化镁，再与丁烯酮进行格氏反应，得到六 碳醇－（3） ，经转位得到目标产物由于丁烯酮在氨碱条件下，很容易自聚合，因 此得率不高国外曾进行了以乙醚代替液氨作为溶 剂合成六碳醇的研究，避开了碱性反应条件，可较 大幅度提高收率OCH3MgCl +C2H2+HC CH .MgClH3CCCH CH2CH30-20¡æ HC CCCHCH2 OH格氏法对六碳醇的传统合成工艺作了根本改 变，具有反应时间短，不需深冷，乙炔用量也少， 不存在氨回收的问题，可望获得好的收率，是合成 六碳醇很值得深入研究的新工艺。

3.3 Darzens 反应制备十四醛β－紫罗兰酮与氯乙酸甲酯在强碱存在和低温 下发生 Darzens 缩合反应，生成缩水甘油酯，再经 水解脱羧生成十四醛[20]OH3CCH3CH3H3CCH3OCH3 ClCH2COOCH3NaOCH3/ab -30¡æCOOCH3CH3 CH3CH3CH3H3CCH3H3CCHCOOH3Ë®½âÍÑôÈCHO+H-OHOCH3CH3Darzens 反应制备十四醛当前存在最大问题是β－紫罗兰酮难于反应完全，残存于产物当中，由于十四醛与β－紫罗兰酮沸点相差很小，依靠精馏 难于分离β－紫罗兰酮带入下工序参与反应，影李专成：维生素 A 合成工艺评述99M.Rosenberger 最早是使用硫鎓（CH3）3S+X-与β－紫罗兰酮反应,生成环氧化物中间体， 继而水解得到 十四醛并获得高收率响了缩合物质量1980 年 M.Rosenberger 开发了一条可取代 Darzens 缩合的新工艺[21]，可使β－紫罗 兰酮反应完全，提高了十四醛的收率和质量CH3CH3H3CCH3H3CCHCHO33H3CCH3+ -OMe3S X CHOMgBr2NaOH/CH2Cl2CH3Et2OCH3CH3与β－紫罗兰酮反应，同样可以得到良好结果[23]。

3.4 双格氏反应制备缩合物六碳醇和十四醛进行双格氏反应构成了维生 素 A 的主碳构架镁、卤代乙烷以乙醚或 THF 为 溶剂，形成卤镁乙烷格氏试剂后与六碳醇进行格氏 反应，生成的双卤镁六碳醇再与十四醛进行格氏反 应，得到了缩合物同时，在 M.Rosenberger 的研究中，显示了 Me3S+X-的 X-对反应的收率和反应条件影响很大 ME3S+I 和 Me3S+Br 一般在 NaH 催化的条件下，可 有相当高的收率，改用 KOH 或 NaOH 收率明显下 降而 ME3S+Cl 可以在 PTC 条件下，在两相系统 中可以获得好的收率但是 Me3S+XCl 的制备困难 [22] ，需高压反应经改进使用(CH3)2SOSO2OCH3H3CHH3CH。