依匹哌唑brexpiprazole- 913611-97-9药物报告.pdf

依匹哌唑（brexpiprazole） 药物研究报告 (Cas:913611-97-9) 依匹哌唑（brexpiprazole） 药物研究报告 (Cas:913611-97-9) 2015.92015.9 药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 1 一、品种基本情况一、品种基本情况 1、基本信息汇总、基本信息汇总 英文名brexpiprazole其他名称OPC-34712 CAS 登记号913611-97-9 结构式 S H NOO 临床试验适应症 精神分裂、重度抑郁症、注意缺陷运动障碍、创伤后应激障碍、 躁动性痴呆 预批适应症精神分裂症、辅助治疗重度抑郁症 给药途径、剂型口服给药、片剂 作用机制 多巴胺 D2 受体的部分激动剂、血清素 1A 受体部分激动剂、血清 素 2A 受体拮抗剂 2、、SWOT 分析分析 项目/ 编号 StrengthsWeaknesses 1 在为期6周的Ⅱ期精神分裂症试验中所有 剂量组的 PANSS（阳性与阴性症状量表） 临床数据有很大改善 与阿立派唑相比，在Ⅱ期实验中患 者体重增加的情况较多，另外在高 剂量组中静坐不能症发生率偏高 2 在Ⅱ期试验阶段可以看到治疗重度抑郁 的显著效果 与阿立派唑相比，治疗精神分裂症 阴性症状的疗效优势尚未看到 3催乳激素水平没有增加 在Ⅱ期试验阶段常见的副作用有上 呼吸道感染，腹泻和鼻咽炎 4 专利覆盖范围到 2027 年；在日本和欧盟 到 2026 年到期 项目/ 编号 OpportunitiesThreats 1 是一个新的作用机制， 不会与现有的抗精 神药物发生直接竞争 类似药物阿立派唑2015年4月专利 到期的； 2 尽管精神分裂症药物治疗率很高， 但许多 患者仍有后遗症 阿立派唑在体重、血糖和血脂水平 方面有较好的耐受性，因此在被视 为长期治疗精神分裂症的首选药物 3CATIE 试验使新的抗精神病药物的需求由于成本低，以前常用的抗精神病 药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 2 更加突出的药物如氟哌啶醇和奋乃静仍然是 许多市场的首选治疗 4 精神分裂症是一种慢性疾病， 有超过一半 的患者存在频繁发生或持续妄想的情况 新的抗精神病治疗方法在发展，如 谷氨酸受体拮抗剂、σ受体拮抗剂、 NK-1受体拮抗剂、G-蛋白偶联受体 和大麻素受体激动剂 二、临床价值分析二、临床价值分析 1、临床评估 1.1 疾病概述 1.1.1 临床表征 、临床评估 1.1 疾病概述 1.1.1 临床表征 精神分裂症（英语：Schizophrenia,台湾于 2014 年改译为思觉失调症）是一种 严重精神疾病，症状为思考方式及情绪出现崩溃。

常见病症包括幻觉、妄想及胡言乱 语，严重者会有自毁及伤人的倾向，并出现社会或职业功能退化患者通常于青壮年 显现初期病症，其中约 1.5%的患者终身为此病所苦 抑郁症由患者个体内遗传系统（基因）存在异常引起的，以持久自发性情绪低落 为主的一系列抑郁症状表现为社交能力障碍、不合群、离群、情绪低落、躯体不适、 食欲不振等特点严重可伴有自杀患者的智力意识清楚而正常重型抑郁症患者会 出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、功能减退、并伴有严重的自杀企图，甚至自杀行为 1.1.2 分类1.1.2 分类 精神分裂：偏执型、紊乱型、紧张型、未分型、残余型、单纯性 抑郁症：轻度、重度 1.1.3 发病机制1.1.3 发病机制 精神分裂：1、遗传因素群体遗传学研究结果证明，精神分裂症属于多基因遗传 的复杂性疾病，其遗传度为 60%～80%因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素 质因素 2、 神经生化病理的研究(1)多巴胺功能亢进假说(2)谷氨酸生化假说(3)多巴胺 系统和谷氨酸系统功能不平衡假说 3、环境中的生物学和社会心理因素 4、神经发育 研究多年来对精神分裂症有着这样的假设， 即该病是由于成年早期发生了脑部的病理 学改变。

药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 3 抑郁症：1、患者个体内的遗传系统（基因）存在异常2、据资料和相关课题发 现， 患者个体内染色体上的遗传基因片段存在异常、 是抑郁症患者主要发病因素之一 本病有一定遗传倾向一般都有精神病家族史 1.1.3 危险因素和患者特点1.1.3 危险因素和患者特点 自卑、 自责、 悲观的人都较易患上忧郁症 某些性格特征的人很容易患上抑郁症， 如遇事悲观，自信心差，对生活事件把握性差，过分担心这些性格特点会使心理应 激事件的刺激加重，并干扰个人对事件的处理 1.2 诊断1.2 诊断 精神分裂症：ICD-10 第五章精神和行为障碍诊断标准（国际标准）、DSM-5（美 国标准）、CCMD-3（中国标准）、此外，还有法国、日本的一些地区性标准其中 以前两种标准影响较大，应用也较广泛 抑郁症：对疑为抑郁症的患者，除进行全面的躯体检查及神经系统检查外，还要 注意辅助检查及实验室检查 迄今为止尚无针对抑郁障碍的特异性检查项目 因此目 前的实验室检查主要是为了排除物质及躯体疾病所致的抑郁症 1.3 背景 1.3.1 治疗现状 1.3 背景 1.3.1 治疗现状 精神分裂症：典型抗精神病药物主要作用于中枢多巴胺 D2 受体的药物，具有受 体阻断作用。

其他药理作用包括对α1 和α2 肾上腺素受体、毒蕈碱 M1 受体、组胺 H1 受体等的阻断作用药物对幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越、紧张症 候群等症状治疗有效代表药物有氯丙嗪、氟哌啶醇等 非典型抗精神病药这些药物具有多巴胺 D2/5-羟色胺（5-HT2）受体阻断作用， 且对中脑边缘系统脑区具有选择性作用 治疗中除对患者精神病的阳性症状与第一代 药物等效外，并对阴性症状、冲动兴奋、情感症状和认知功能损害等多维症状也有疗 效代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等 目前认为，几乎所有的抗精神病药物都能阻断脑内多巴胺受体（尤其是多巴胺 D2 受体）而具有抗精神病作用 几个主要受体的阻断作用特点分述如下： （1）多巴胺受体阻断：主要阻断 D2 （2）5-羟色胺受体阻断作用：主要是阻断 5-HT2A （3）肾上腺素能受体阻断作用：主要是 a1 受体 药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 4 （4）胆碱能受体阻断作用：主要阻断 M1 受体 （5）组胺受体阻断作用：主要是阻断 H1 受体 抗精神病药物的药理作用广泛， 除了上述阻断作用以外， 还具有加强其他中枢抑 制剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血液系统的影响等作用。

抑郁症： 药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施 目前临床上一线的抗抑 郁药主要包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（代表药物：氟西汀、帕罗西汀、舍曲 林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （代表药物文拉法辛和度洛西汀）、去甲肾上腺素和特异性 5 羟色胺能抗抑郁药（代 表药物米氮平）等传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反 应较大，应用明显减少 2、流行病学、流行病学 精神分裂症是一种发病率低但患病率相对较高的疾病 使用宽松的精神分裂症定 义和现行诊断标准进行调查的年发病率可能为 0.17%o- 0.54%o 如果是使用更为严谨 的诊断标准，发病率大约会减少 2-3 倍牛津精神病学） 在一般人群中总患病率为 3-8‰，年发病率为 0.1‰，终身患病率为 7.0-9.0‰， 平均 8.6‰(shields 与 slater 1975)我国 1982-1985 年进行的全国 12 个地区精神疾病 流行病学调查结果表明：15 岁以上人口中精神分裂症的总患病率为 5.69‰,时点患病 率为 4.75‰其中城市时点患病率 6.06‰，明显高于农村的 3.42‰。

3、临床试验概述、临床试验概述 精神分裂症：在 2011 年 7 月，一项随机，安慰剂对照，双盲，III 期临床试验发 起，美国，精神分裂症患者的急性复发（预计 N = 660），PANSS 评分2014 年 2 月， 该试验完成 治疗 6 周 brexpiprazole 4 毫克与安慰剂 （-20.0 和-13.5） brexpiprazole 1mg 和 2mg（-16.9 和-16.6）与安慰剂（-13.5）进行比较临床总体印象 - 严重程度 量表（CGI-S）得分支持的 PANSS 数据与 brexpiprazole 1，2，4 毫克和安慰剂组中 的最常见的副作用是头痛（7.5，10.8，10.3 和 14.7％），失眠（12.5，13.4，15.2 和 14.7％）和激动（8.3， 8.6，7.1 和 7.1％）还有人静坐不能（4.2 至 6.5％），安慰 剂（7.1％） 药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 5 在 2011 年 7 月，一项随机，安慰剂对照，双盲，III 期临床试验发起，在美国， 以评估三种不同剂量 brexpiprazole 对急性精神分裂症治疗成人（预计 N =630）的治 疗情况。

在 2014 年 1 月，该试验完成6 周治疗，brexpiprazole2mg 和 4mg（-20.73 和-19.65），安慰剂组（-12.01），brexpiprazole0.25mg（-14.90） 抑郁症：在 2011 年 7 月，一项随机，双盲，安慰剂对照，III 期临床研究发起， 2013 年 6 月已完成826 例患者，14 周疗程，主要终点为 MADRS 得分变化（8.27， 5.15），不良事件（3.2%，0%） 在 2011 年 7 月，一项随机，双盲，安慰剂对照，III 期临床研究发起，MDD 患 者（预计 N = 1250），北美，欧洲和俄罗斯，两组患者的两种不同剂量的辅助 brexpiprazole 的处理（1 毫克+ ADT 中，n = 211;以及 3 毫克+ ADT 中，n = 213）显 示出显著改善（-1.30 和 - 1.95） 三、市场综合分析三、市场综合分析 1、未来市场预期、未来市场预期 汤姆路透：2015 年预计销售额为 773 万美元,2020 年预计 15 亿美元 药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 6 四、风险控制（注册、专利）四、风险控制（注册、专利） 1、国内外注册申报 1.1 国内申报情况 、国内外注册申报 1.1 国内申报情况 药品名称受理号厂家注册分类审评状态状态开始时间药品名称受理号厂家注册分类审评状态状态开始时间 brexpiprazole JXHL1600068 大冢制药株 式会社 5.1 在审评审批 中 2017-03-30 依匹哌唑片JXHL1000032 北京康立生 医药技术开 发有限公司 3.1 制证完毕－ 已发批件 2016-11-09 1.2 国外注册情况1.2 国外注册情况 申请单位上市时间适应症规格申请人申请单位上市时间适应症规格申请人 FDA2015.7.10 精神分裂症、辅助 治疗重度抑郁症 0.25 mg、 0.5 mg、 1 mg、2 mg、3 mg 以及 4 mg 大冢和灵北 药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 7 2、国内外专利统计 2.1 国外专利 、国内外专利统计 2.1 国外专利 公开号专利名称申请时间专利权人 法律 状态 保护范 围 专利期*公开号专利名称申请时间专利权人 法律 状态 保护范 围 专利期* US2010 179322 A1 Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders 2006.04.12 YAMASHITA HIROSHI;ITO NOBUAKI;MIYAMUR A SHIN;OSHIMA KUNIO;MATSUBARA JUN;KURODA HIDEAKI;TAKAHASHI HARUKA;SHIMIZU SATOSHI;TANAKA TATS。