第五章 药物制剂稳定性与配伍变化.ppt

第五章药物制剂稳定性与配伍变化 第一节药物制剂稳定性 1 掌握 药物制剂稳定性的研究意义及研究范畴影响药物制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化方法2 熟悉 药物制剂稳定性实验方法制剂中药物的化学降解途径3 了解 固体药物制剂稳定性的特点 一 概述 药物制剂的稳定性包括化学稳定性 物理稳定性 生物稳定性三个方面 化学稳定性 指药物由于水解 氧化等化学降解反应 使药物含量 或效价 色泽产生变化 物理稳定性 如混悬剂中药物颗粒结块 结晶生长 乳剂的分层 破裂 胶体制剂的老化 片剂崩解度 溶出速度的改变等 主要是制剂的物理性能发生变化 生物学稳定性 一般指药物制剂由于受微生物的污染 而使产品变质 腐败 一 药物制剂稳定性的概念和研究意义1 概念 药物制剂稳定性系指药物制剂从制备到使用期间保持其物理 化学 生物学和微生物学性质稳定的能力 2 研究意义 保证药物制剂的产品质量 保证用药的安全有效减少因制剂不稳定而导致的经济损失 二 药物制剂稳定性的研究范畴 药物制剂的稳定性包括化学 物理和生物学三方面化学稳定性变化 药物由于水解 氧化等化学降解反应 是药物含量降低 色泽变化 药剂中的药物降解变质 物理稳定性变化 物理性能发生变化 如溶液剂出现浑浊 沉淀 乳剂的分层 片剂的崩解等 生物学稳定性变化 受微生物污染而导致的腐败 变质等 三 研究药物制剂稳定性的任务 研究药物制剂稳定性的任务 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施 同时研究药物制剂稳定性的试验方法 制订药物产品的有效期 保证药物产品的质量 为新产品提供稳定性依据 具体考察 环境因素 如湿度 温度 光线 包装材料等 和处方因素 如辅料 pH值 离子强度等 对药物稳定性的影响 筛选出最佳处方 为临床提供安全 稳定 有效的药物制剂 四 药物制剂稳定性的化学动力学基础 反应级数 研究药物降解的速率 首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系 反应级数有零级 一级 伪一级及二级反应 此外还有分数级反应 在药物制剂的各类降解反应中 尽管有些药物的降解反应机制十分复杂 但多数药物及其制剂可按零级 一级 伪一级反应处理 降解速度与浓度的关系 dC dt为降解速度 k 反应速度常数 C 反应物的浓度 n 反应级数 n 0为零级反应 n 1为一级反应 n 2为二级反应 以此类推 dC dt kCn 零级反应 零级反应速度与反应物浓度无关 而受其它因素如反应物的溶解度 或某些光化反应中光的照度等影响 零级反应的微分速率方程为 dC dt k0积分得 C C0 k0t Co为t 0时反应物浓度 C为t时反应物的浓度 ko为零级速率常数 单位为mol L 1s C与t呈线性关系 直线的斜率为 ko 截距为Co 复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学 一级反应 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比 其速率方程为 dC dt kC积分式为 lgC kt 2 303 lgCo式中 k为一级速率常数 其量纲为 时间 1 单位为S 1 或min 1 h 1 d 1等 以lgC与t作图呈直线 直线的斜率为 k 2 303 截距为lgCo 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期 halflife 记作t1 2 恒温时 t1 2与反应物浓度无关 t1 2 0 693 k对于药物降解 常用降解10 所需的时间 称十分之一衰期 记作t0 9 恒温时 t0 9也与反应物浓度无关 t0 9 0 1054 kk为一级速率常数 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应 称为二级反应 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物 或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下 则此反应表现出一级反应的特征 故称为伪一级反应 例如酯的水解 在酸或碱的催化下 可用为伪一级反应处理 1 阿仑尼乌斯 Arrhenius 方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著 温度升高时 绝大多数化学反应速率增大 Arrhenius经验公式 k Ae E RT式中 A 频率因子 E 活化能 R 气体常数 K 速度常数 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 上式取对数形式为 lgk E 2 303RT lgA或 lgk2 k1 E 2 303R 1 T1 1 T2 温度升高 导致反应的活化分子分数明显增加 从而反应的速率加快 对不同的反应 温度升高 活化能越大的反应 其反应速率增加得越多 药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法 但基本的方法仍是经典恒温法 根据Arrhenius方程以lgk对1 T作图得一直线 此图称Arrhenius图 直线斜率 E 2 303R 由此可计算出活化能E 若将直线外推至室温 就可求出室温时的速度常数 k25 由k25可求出分解10 所需的时间 即t0 9 或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度 具体实验 首先设计好实验温度与取样时间 然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中 定时取样测定其浓度 或含量 求出各温度下不同时间药物的浓度变化 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图 以判断反应级数 若以lgC对t作图得一直线 则为一级反应 再由直线斜率求出各温度的速度常数 然后按前述方法求出活化能和t0 9 获得预期结果的办法 精心设计实验对实验数据进行正确的处理 化学动力学参数 如反应级数 k E t1 2 的计算 有图解法和统计学方法 后一种方法比较准确 合理 五 制剂中药物的化学降解途径水解 酯类 酰胺类 碱性 酸性 酯 酰胺 氧化 酚 烯醇 芳胺 不饱和键等 金属离子催化 其他 异构化 聚合 脱羧等 水解是药物降解的主要途径 主要有酯类 包括内酯 酰胺类 包括内酯类 1 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液 在H 或OH 或广义酸碱的催化下 水解反应加速 特别在碱性溶液中 由于酯分子中氧的负电性比碳大 故酰基被极化 亲核性试剂OH 易于进攻酰基上的碳原子 而使酰 氧键断裂 生成醇和酸 酸与OH 反应 使反应进行完全 盐酸普鲁卡因的水解 水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇 还有盐酸可卡因 普鲁本辛 硫酸阿托品 氢溴酸后马托品等 酯类水解 往往使溶液的pH下降 有些酯类药物灭菌后pH下降 即提示有水解可能 硝酸毛果芸香碱 华法林钠均有内酯结构 可以产生水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺 属这类的药物有氯霉素 青霉素类 头孢菌素类 巴比妥类等药物 此外如利多卡因 对乙酰氨基酚 扑热息痛 等也属此类药物 2 酰胺类药物的水解 1 氯霉素 氯霉素水溶液在pH7以下 主要是酰胺水解 生成氨基物与二氯乙酸 pH的影响 pH2 7 pH对水解速度影响不大 pH6 最稳定 pH8 水解加速 脱氯的水解作用 温度的影响氯霉素水溶液120 C加热 氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇 光的影响水溶液对光敏感 在pH5 4暴露于日光下 变成黄色沉淀 1 氯霉素 氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化 还原和缩合反应产生的 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的 内酰胺环 在H 或OH 影响下 很易裂环失效 如氨苄青霉素在酸 碱性溶液中 水解产物为 氨苄青霉酰胺酸 头孢菌素类药物由于分子中同样含有 内酰胺环 易于水解 如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效 2 青霉素和头孢菌素类 3 巴比妥类 也属于酰胺类药物 在碱性溶液中容易水解 有些酰胺类药物 如利多卡因 临近酰胺基有较大的基团 由于空间效应 故不易水解 阿糖胞苷在酸性溶液中 脱氨水解为阿糖脲苷 在碱性溶液中 嘧啶环破裂 水解速度加快 另外 如维生素B 地西泮 碘苷等药物的降解 主要也是水解作用 3 其他药物的水解 氧化是药物变质最常见的反应 失去电子为氧化 在有机化学中常把脱氢称氧化 药物氧化分解常是自动氧化 即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程 药物的氧化作用与化学结构有关 许多酚类 烯醇类 芳胺类 吡唑酮类 噻嗪类药物较易氧化 药物氧化后 不仅效价损失 而且可能产生颜色或沉淀 有些药物即使被氧化极少量 亦会色泽变深或产生不良气味 严重影响药品的质量 甚至成为废品 氧化过程一般都比较复杂 有时一个药物 氧化 光化分解 水解等过程同时存在 这类药物分子中具有酚羟基 如肾上腺素 左旋多巴 吗啡 去水吗啡 水杨酸钠等 1 酚类药物 2 烯醇类 维生素C是这类药物的代表 分子中含有烯醇基 极易氧化 氧化过程较为复杂 在有氧条件下 先氧化成去氢抗坏血酸 然后经水解为2 3二酮古罗糖酸 此化合物进一步氧化为草酸与L 丁糖酸 在无氧条件下 发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳 由于H 的催化作用 在酸性介质中脱水作用比碱性介质快 实验中证实有二氧化碳气体产生 芳胺类如磺胺嘧啶钠 吡唑酮类如氨基比林 安乃近 噻嗪类如盐酸氯丙嗪 盐酸异丙嗪等 这些药物都易氧化 其中有些药物氧化过程极为复杂 常生成有色物质 含有碳 碳双键的药物如维生素A或D的氧化 是典型的游离基链式反应 易氧化药物要特别注意光 氧 金属离子对他们的影响 以保证产品质量 3 其他类药物 1 异构化 一般分光学异构 opticalisomerization 和几何异构 geometricisomerization 二种 通常药物异构化后 生理活性降低甚至没有活性 其他反应 光学异构化可分为外消旋化作用 racemization 和差向异构 epimerization 左旋肾上腺素具有生理活性 本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用 外消旋以后 只有50 的活性 因此 应选择适宜的pH 左旋莨菪碱也可能外消旋化 外消旋化反应经动力学研究系一级反应 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象 四环素在酸性条件下 在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素 治疗活性比四环素低 毛果芸香碱在碱性pH时 a 碳原子也存在差向异构化作用 生成异毛果芸香碱 为伪一级反应 麦角新碱也能差向异构化 生成活性较低的麦角袂春宁 ergometrinine 光学异构化 有些有机药物 反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别 维生素A的活性形式是全反式 all trans 在多种维生素制剂中 维生素A除了氧化外 还可异构化 在2 6位形成顺式异构化 此种异构体的活性比全反式低 几何异构化 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应 一个分子的 内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物 此过程可继续下去形成高聚物 据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应 噻替派在水溶液中易聚合失效 以聚乙醇400为溶剂制成注射液 可避免聚合 使本品在一定时间内稳定 2 聚合 polymerization 对氨基水杨酸钠在光 热 水分存在的条件下很易脱羧 生成间氨基酚 后者还可进一步氧化变色 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸 也可慢慢脱羧生成苯胺 苯胺在光线影响下氧化生成有色物质 这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳 故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳 3 脱羧 五 药物制剂降解影响因素及稳定化方法1 处方因素pH pHm 和广义酸碱催化 给质子为酸 得质子为碱 磷酸盐 醋酸盐缓冲液对青霉素类有催化 浓度大 催化强溶剂 介电常数 lgk lgk k ZAZB 可知 同电荷 ZAZB 0 反应 稳定性 加有机溶剂甘油 乙醇等 异电荷 ZAZB 0 反应 稳定性 加水 分子型 ZAZB 0 反应 不影响稳定性 离子强度 lgk lgk0 1 02ZAZB 1 2表面活性剂 双相作用 月桂醇硫酸钠SLS提高苯佐卡因稳定性 吐温降低VD稳定性 辅料 MS 阿司匹林稳定性 PEG 氢化可的松 许多酯类 酰胺类药物常受H 或OH 催化水解 这种催化作用也叫专属酸碱催化 specificacid basecatalysis 或特殊酸碱催化 此类药物的水解速度 主要由pH决定 pH对速度常数K的影响可用下式表示 k k0 kH H kOH OH 式中 k0 参与反应的水分子的催化速度常数 kH kOH H 和OH 离子的。