临床药理学教学资料 临床药理学第10章围生期和新生儿的临床用药

1、第10章 围生期临床用药 新生儿临床用药,围生期药理学是研究药物在围生期阶段（妊娠28周到出生后一周）对孕妇、胎儿及新生儿之间相互作用规律的一门学科。,前言,围生期用药问题受到重视的原因,围生期用药的情况普遍存在。 烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。 某些化学合成药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 围生期中药的应用也存在隐患。,第一节 围生期药物代谢动力学（自学）,一、胎盘的药物代谢动力学 胎盘的生理学 胎盘的药物转运 胎盘对药物的生物转化 二、胎儿的药物代谢动力学 药物吸收 药物分布 药物代谢 药物排泄,第二节 药物对胎儿的不良反应,一、药物对胎儿的不良反应 妊娠早期（妊娠12周之前） 受精后2周内：致畸的相对不敏感期 受精后3周10周：最易受影响，严重畸形。 妊娠中期（妊娠13周27周）：造成某些畸形 妊娠晚期（妊娠28周足月）：功能异常或出生后生存适应不良。 二、能够引起致畸作用的药物,二、能够引起致畸作用的药物,药物对胎儿危害的分类标准 可能对胎儿有害的药物 妊娠期用药的基本原则,（一）药物对胎儿危害的分类标准,1979年，美国FDA根据动物致畸实验和临

2、床用药实践经验及药物影响妊娠期间胎儿发育的危险程度不同，将用于妊娠期的药物分为A、B、C、D、X五类。 A类：妊娠早期用药，经临床对照观察未发现药物对胎儿有损害，是最安全的一类，如甲状腺球蛋白等。,B类：动物实验未证实有致畸作用，尚缺乏临床对照观察资料或动物试验观察到对胎仔有损害，但临床对照观察未能证实。 C类：动物试验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但缺乏临床对照观察资料；或动物试验和临床资料皆缺乏。 D类：临床观察资料显示药物对胎儿有一定损害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用。 X类：动物试验和临床观察资料均证实对胎儿有严重致畸作用，妊娠期禁用药物。,（二）可能对胎儿有害的药物（自学）,苯妥英钠与巴比妥类 碳酸锂 己烯雌酚、氯米芬、避孕药 链霉素、四环素、氯霉素 维生素A 香豆素类衍生物 抗恶性肿瘤药：烷化剂和抗代谢药 糖皮质激素 抗甲状腺药 氯磺丙脲、甲苯磺丁脲 乙醇、吸烟,（三）妊娠期用药的基本原则,单药有效时应避免联合用药； 有疗效肯定的老药应避免用尚未确定对胎儿是否有不良影响的新药； 小剂量有效时应避免大剂量用药； 早孕期间应避免使用D、X类药物； 若

3、病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。 要考虑药物不良影响，也应注意疾病危害。,第三节 哺乳期临床合理用药（自学）,几乎所有药物都可通过乳汁分泌，乳汁中药物含量一般不超过母体摄入量1%2%。 影响药物从乳汁中排泄的因素 药物分子量 药物的脂溶性与血浆蛋白结合率 药物的离解度 乳：血药浓度比,第四节 新生儿的临床用药,新生儿：系指胎儿从出生至生后28天的小儿。,一、新生儿的药动学特点,各个器官发育尚未完全成熟，其功能亦不完善，药物代谢及排泄速度慢。 个体差异很大：随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢及排泄速度变化很大。,新生儿用药物剂量、给药间隔、途径等，应随成熟程度和病情不同而异。,（一）药物的吸收与给药途径,1. 经胃肠道给药口服给药 胃酸过低或缺乏：胃内pH值略呈碱性。 胃排空延长，肠蠕动较慢：Cmax，Tmax。 胆汁合成速度慢：脂肪、脂溶性药物吸收较差 腹泻、缺氧、缺血等疾病可减少药物的吸收。,一般不主张口服给药途径治疗新生儿疾病。,2.胃肠道外给药,（1）皮下或肌内注射 吸收取决于局部血流量、肌肉大小和药物特性 肌肉未充分发育，血流少，药物吸收缓慢。 皮

4、下脂肪少，注射容量有限，增加药物容量或浓度均可能损害邻近组织，且吸收不良。,新生儿一般不采用皮下或肌内注射,（2）静脉给药,优点： 药物直接进入血液循环并迅速分布； 通过留置针头，可避免反复多次扎针； 可通过静脉通道给予营养。 注意事项： 避免使用高浓度溶液； 控制液体容量及输注速度； 药物渗出可引起组织坏死，应变换注射部位。,新生儿可靠给药途径。,（3）皮肤黏膜给药,皮肤角质层薄，毛细血管较丰富，体表面积相对较大，药物易经皮肤吸收。因此要避免大面积皮肤涂药。 3六氯双酚溶液给新生儿洗澡可导致中毒。 皮肤涂红汞可引起汞中毒。 部分G-6-PD 缺乏的婴儿穿用樟脑丸保存的衣物，可产生溶血性贫血和黄疸。,（二）药物的分布,体液及细胞外液容量大 水溶性药物Vd，Cmax，Emax，但消除减慢，作用时间。 细胞内液较少 细胞内药物浓度较高较快输送至靶细胞。 脂肪含量低 脂溶性药物Vd，游离型药物浓度。 血浆蛋白结合率低 血脑屏障发育不完善 镇静药、吗啡、全麻药、四环素、胆红素等易穿透 酸中毒、缺氧、低血糖和脑膜炎等可影响血脑屏障,（三）药物的代谢,肝细胞摄取药物能力减弱； 肝对药物生物转化能力

5、不足。 相反应酶活性低：P450总量少，活性低 磺胺类、水杨酸类、强心苷等T1/2延长 相反应葡萄糖醛酸转移酶活性低 氯霉素灰婴综合征 磺胺、呋喃类溶血和核黄疸 酶诱剂和酶抑剂影响药物代谢。,（四）药物的排泄,肾组织结构未发育完全。 以原型经肾小球滤过及肾小管分泌排泄的药物消除较慢。如：青霉素、丙磺舒、氨基糖苷类、地高辛、可乐定、胍乙啶、肼屈嗪等 肾脏对酸碱与水盐代谢调节能力差，慎用利尿剂。,二、药物对新生儿的不良反应,对药物有超敏反应 新生儿溶血、高胆红素血症或核黄疸 高铁血红蛋白血症 出血 神经系统毒性反应 灰婴综合征 生长发育障碍,（一）对药物有超敏反应,CNS发育较迟，对药物反应较成人敏感。 吗啡呼吸抑制； 过量水杨酸盐酸中毒； 口服铁剂呕吐； 氯丙嗪麻痹性肠梗阻； 长期使用糖皮质激素诱发胰腺炎。,1. 引起溶血的药物,原因： 新生儿红细胞内的G-6-PD缺乏，还原型谷胱甘肽减少；早产儿Vit缺乏等。 药物： 磺胺类、硝基呋喃类、水杨酸类、水溶性Vit3、噻嗪类和伯氨喹等。,（二）新生儿溶血、高胆红素血症或核黄疸,2.引起高胆红素血症或核黄疸的药物,原因及药物 抑制肝中葡萄糖转

6、移酶活性，影响肝细胞清除胆红素的能力。如: 利福平、新生霉素等 与胆红素竞争血浆蛋白结合点。如：磺胺类、头孢三嗪、头孢哌酮、水杨酸类、吲哚美辛、 Vit3、苯甲酸钠、毛花苷C等。 增加胆红素自肠道再吸收。如：应用减少肠蠕动药物或杀灭肠道菌群药物。,（三）高铁血红蛋白血症,原因： 红细胞内G-6-PD和谷胱甘肽还原酶不足； 红细胞内高铁血红蛋白还原酶和促酶活性 药物： 具有氧化作用的药物。如：磺胺类、对氨基水杨酸、非那西丁、亚甲蓝、硝酸盐、次硝酸铋和含苯胺或氯苯胺化合物等。,（四）出血,原因：新生儿肝功能及凝血功能未完善。 药物：NSAIDs、GC、氯丙嗪 、氨基糖苷类、磺胺类、PG、肝素等药物或静脉注射高渗溶液均可能导致颅内出血、出血性坏死性肠炎。,（五）神经系统毒性反应,原因： 新生儿血脑屏障发育不成熟，药物易透过。 中枢神经系统较脆弱。 药物： 镇静催眠药、阿片类呼吸抑制； 抗组胺药、氨茶碱、阿托品昏迷、惊厥； 皮质激素类手足抽搐； 氨基糖苷类听力损害； 呋喃妥因前额疼痛及多发性神经根炎； 四环素、Vit颅内压增高等。,（六）灰婴综合征,新生儿应用氯霉素剂量大于100mg/kg/d时，易出现厌食、呕吐、腹胀，甚至循环衰竭，全身呈灰色，死亡率很高。 耐氨苄西林的流感嗜血杆菌等感染使氯霉素在新生儿中再度应用，应进行TDM，其治疗范围为1025mg/L。,（七）生长发育障碍,GC可对抗生长激素，导致生长发育迟缓。 苯巴比妥、苯妥英钠加速Vit代谢，引起骨软化病或佝偻病 。 对氨基水杨酸、磺胺类、保泰松等可抑制甲状腺素的合成。 四环素类沉积于骨组织，影响骨骼生长。,思考题,简述妊娠期用药的基本原则。 与成人相比新生儿药动学有何特点？ 新生儿用药的不良反应有哪些？举例说明。,

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