临床药理学教学资料 临床药理学第10章围生期和新生儿的临床用药

第10章 围生期临床用药 新生儿临床用药,围生期药理学是研究药物在围生期阶段（妊娠28周到出生后一周）对孕妇、胎儿及新生儿之间相互作用规律的一门学科。,前言,围生期用药问题受到重视的原因,围生期用药的情况普遍存在。 烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。 某些化学合成药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 围生期中药的应用也存在隐患。,第一节 围生期药物代谢动力学（自学）,一、胎盘的药物代谢动力学 胎盘的生理学 胎盘的药物转运 胎盘对药物的生物转化 二、胎儿的药物代谢动力学 药物吸收 药物分布 药物代谢 药物排泄,第二节 药物对胎儿的不良反应,一、药物对胎儿的不良反应 妊娠早期（妊娠12周之前） 受精后2周内：致畸的相对不敏感期 受精后3周10周：最易受影响，严重畸形。 妊娠中期（妊娠13周27周）：造成某些畸形 妊娠晚期（妊娠28周足月）：功能异常或出生后生存适应不良。 二、能够引起致畸作用的药物,二、能够引起致畸作用的药物,药物对胎儿危害的分类标准 可能对胎儿有害的药物 妊娠期用药的基本原则,（一）药物对胎儿危害的分类标准,1979年，美国FDA根据动物致畸实验和临床用药实践经验及药物影响妊娠期间胎儿发育的危险程度不同，将用于妊娠期的药物分为A、B、C、D、X五类。 A类：妊娠早期用药，经临床对照观察未发现药物对胎儿有损害，是最安全的一类，如甲状腺球蛋白等。,B类：动物实验未证实有致畸作用，尚缺乏临床对照观察资料或动物试验观察到对胎仔有损害，但临床对照观察未能证实。 C类：动物试验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但缺乏临床对照观察资料；或动物试验和临床资料皆缺乏。 D类：临床观察资料显示药物对胎儿有一定损害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用。 X类：动物试验和临床观察资料均证实对胎儿有严重致畸作用，妊娠期禁用药物。,（二）可能对胎儿有害的药物（自学）,苯妥英钠与巴比妥类 碳酸锂 己烯雌酚、氯米芬、避孕药 链霉素、四环素、氯霉素 维生素A 香豆素类衍生物 抗恶性肿瘤药：烷化剂和抗代谢药 糖皮质激素 抗甲状腺药 氯磺丙脲、甲苯磺丁脲 乙醇、吸烟,（三）妊娠期用药的基本原则,单药有效时应避免联合用药； 有疗效肯定的老药应避免用尚未确定对胎儿是否有不良影响的新药； 小剂量有效时应避免大剂量用药； 早孕期间应避免使用D、X类药物； 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。 要考虑药物不良影响，也应注意疾病危害。,第三节 哺乳期临床合理用药（自学）,几乎所有药物都可通过乳汁分泌，乳汁中药物含量一般不超过母体摄入量1%2%。 影响药物从乳汁中排泄的因素 药物分子量 药物的脂溶性与血浆蛋白结合率 药物的离解度 乳：血药浓度比,第四节 新生儿的临床用药,新生儿：系指胎儿从出生至生后28天的小儿。,一、新生儿的药动学特点,各个器官发育尚未完全成熟，其功能亦不完善，药物代谢及排泄速度慢。 个体差异很大：随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢及排泄速度变化很大。,新生儿用药物剂量、给药间隔、途径等，应随成熟程度和病情不同而异。,（一）药物的吸收与给药途径,1. 经胃肠道给药口服给药 胃酸过低或缺乏：胃内pH值略呈碱性。 胃排空延长，肠蠕动较慢：Cmax，Tmax。 胆汁合成速度慢：脂肪、脂溶性药物吸收较差 腹泻、缺氧、缺血等疾病可减少药物的吸收。,一般不主张口服给药途径治疗新生儿疾病。,2.胃肠道外给药,（1）皮下或肌内注射 吸收取决于局部血流量、肌肉大小和药物特性 肌肉未充分发育，血流少，药物吸收缓慢。 皮下脂肪少，注射容量有限，增加药物容量或浓度均可能损害邻近组织，且吸收不良。,新生儿一般不采用皮下或肌内注射,（2）静脉给药,优点： 药物直接进入血液循环并迅速分布； 通过留置针头，可避免反复多次扎针； 可通过静脉通道给予营养。 注意事项： 避免使用高浓度溶液； 控制液体容量及输注速度； 药物渗出可引起组织坏死，应变换注射部位。,新生儿可靠给药途径。,（3）皮肤黏膜给药,皮肤角质层薄，毛细血管较丰富，体表面积相对较大，药物易经皮肤吸收。因此要避免大面积皮肤涂药。 3六氯双酚溶液给新生儿洗澡可导致中毒。 皮肤涂红汞可引起汞中毒。 部分G-6-PD 缺乏的婴儿穿用樟脑丸保存的衣物，可产生溶血性贫血和黄疸。,（二）药物的分布,体液及细胞外液容量大 水溶性药物Vd，Cmax，Emax，但消除减慢，作用时间。 细胞内液较少 细胞内药物浓度较高较快输送至靶细胞。 脂肪含量低 脂溶性药物Vd，游离型药物浓度。 血浆蛋白结合率低 血脑屏障发育不完善 镇静药、吗啡、全麻药、四环素、胆红素等易穿透 酸中毒、缺氧、低血糖和脑膜炎等可影响血脑屏障,（三）药物的代谢,肝细胞摄取药物能力减弱； 肝对药物生物转化能力不足。 相反应酶活性低：P450总量少，活性低 磺胺类、水杨酸类、强心苷等T1/2延长 相反应葡萄糖醛酸转移酶活性低 氯霉素灰婴综合征 磺胺、呋喃类溶血和核黄疸 酶诱剂和酶抑剂影响药物代谢。,（四）药物的排泄,肾组织结构未发育完全。 以原型经肾小球滤过及肾小管分泌排泄的药物消除较慢。如：青霉素、丙磺舒、氨基糖苷类、地高辛、可乐定、胍乙啶、肼屈嗪等 肾脏对酸碱与水盐代谢调节能力差，慎用利尿剂。,二、药物对新生儿的不良反应,对药物有超敏反应 新生儿溶血、高胆红素血症或核黄疸 高铁血红蛋白血症 出血 神经系统毒性反应 灰婴综合征 生长发育障碍,（一）对药物有超敏反应,CNS发育较迟，对药物反应较成人敏感。 吗啡呼吸抑制； 过量水杨酸盐酸中毒； 口服铁剂呕吐； 氯丙嗪麻痹性肠梗阻； 长期使用糖皮质激素诱发胰腺炎。,1. 引起溶血的药物,原因： 新生儿红细胞内的G-6-PD缺乏，还原型谷胱甘肽减少；早产儿Vit缺乏等。 药物： 磺胺类、硝基呋喃类、水杨酸类、水溶性Vit3、噻嗪类和伯氨喹等。,（二）新生儿溶血、高胆红素血症或核黄疸,2.引起高胆红素血症或核黄疸的药物,原因及药物 抑制肝中葡萄糖转移酶活性，影响肝细胞清除胆红素的能力。如: 利福平、新生霉素等 与胆红素竞争血浆蛋白结合点。如：磺胺类、头孢三嗪、头孢哌酮、水杨酸类、吲哚美辛、 Vit3、苯甲酸钠、毛花苷C等。 增加胆红素自肠道再吸收。如：应用减少肠蠕动药物或杀灭肠道菌群药物。,（三）高铁血红蛋白血症,原因： 红细胞内G-6-PD和谷胱甘肽还原酶不足； 红细胞内高铁血红蛋白还原酶和促酶活性 药物： 具有氧化作用的药物。如：磺胺类、对氨基水杨酸、非那西丁、亚甲蓝、硝酸盐、次硝酸铋和含苯胺或氯苯胺化合物等。,（四）出血,原因：新生儿肝功能及凝血功能未完善。 药物：NSAIDs、GC、氯丙嗪 、氨基糖苷类、磺胺类、PG、肝素等药物或静脉注射高渗溶液均可能导致颅内出血、出血性坏死性肠炎。,（五）神经系统毒性反应,原因： 新生儿血脑屏障发育不成熟，药物易透过。 中枢神经系统较脆弱。 药物： 镇静催眠药、阿片类呼吸抑制； 抗组胺药、氨茶碱、阿托品昏迷、惊厥； 皮质激素类手足抽搐； 氨基糖苷类听力损害； 呋喃妥因前额疼痛及多发性神经根炎； 四环素、Vit颅内压增高等。,（六）灰婴综合征,新生儿应用氯霉素剂量大于100mg/kg/d时，易出现厌食、呕吐、腹胀，甚至循环衰竭，全身呈灰色，死亡率很高。 耐氨苄西林的流感嗜血杆菌等感染使氯霉素在新生儿中再度应用，应进行TDM，其治疗范围为1025mg/L。,（七）生长发育障碍,GC可对抗生长激素，导致生长发育迟缓。 苯巴比妥、苯妥英钠加速Vit代谢，引起骨软化病或佝偻病 。 对氨基水杨酸、磺胺类、保泰松等可抑制甲状腺素的合成。 四环素类沉积于骨组织，影响骨骼生长。,思考题,简述妊娠期用药的基本原则。 与成人相比新生儿药动学有何特点？ 新生儿用药的不良反应有哪些？举例说明。,