《病理生理学》课件6 应激

1、(stress)(stress)应应 激激 n19251925年，年，cannoncannon首先使用首先使用“应激应激”一词一词 fight-flightfight-flight；help-hopelesshelp-hopelessn19291929年：年：“紧急学说紧急学说”交感神经交感神经-肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋n2020世纪世纪3030年代：年代：“内环境稳定学说内环境稳定学说”n2020世纪世纪3030年代末：应激综合征年代末：应激综合征 垂体垂体-肾上腺皮质肾上腺皮质n2020世纪世纪6060年代：情绪和心理引入应激年代：情绪和心理引入应激应激研究的兴起应激研究的兴起内、外环境因素及社会、心理因素刺激内、外环境因素及社会、心理因素刺激机体机体非特异性非特异性全身反应全身反应刺激刺激应激应激(stress)应激原（应激原（stressor)凡能引起应激反应的各种因素凡能引起应激反应的各种因素躯体性躯体性 心理性心理性 社会性社会性 文化性文化性物理的物理的化学的化学的生物的生物的心理冲突挫折心理冲突挫折不祥预感不祥预感生活压力生活压力应激原应激原职业改变职业改变

2、生活变迁生活变迁居住地改变居住地改变语言、文字语言、文字文化迁移文化迁移习俗习俗信仰信仰应激原（应激原（stressor)一定强度限制性一定强度限制性 个体、时空差异性个体、时空差异性 作用双重性作用双重性特点特点:良性应激良性应激(eustress)(eustress)劣性应激劣性应激(distress)(distress)8 警觉期警觉期 抵抗期抵抗期 衰竭期衰竭期全身适全身适应综合征合征 (general adaptation syndrome(general adaptation syndrome，GAS)GAS)一定一定强度的度的应激原持激原持续作用于机体一作用于机体一定定时间,应激表激表现为一个一个动态的相同的非的相同的非特异的特异的连续过程。程。1警觉期警觉期(alarm stage)在应激作用后迅速出在应激作用后迅速出现，以交感现，以交感-肾上腺髓肾上腺髓质系统兴奋为主，使质系统兴奋为主，使机体处于最佳动员状机体处于最佳动员状态，但只能持续短时态，但只能持续短时间。间。衰竭期衰竭期(exhaustion stage)持续强烈的有害刺激持续强烈的有害刺激 耗竭机体的适应能

3、力，耗竭机体的适应能力，肾上腺皮质激素持续肾上腺皮质激素持续 升高，机体内环境明升高，机体内环境明 显失衡，应激反应的显失衡，应激反应的 负效应陆续出现。负效应陆续出现。123 抵抗期抵抗期 (resistance stage)应激原持续作用于机应激原持续作用于机 体，以肾上腺皮质激体，以肾上腺皮质激 素分泌增多为主的适素分泌增多为主的适 应反应。应反应。全身适全身适应综合征合征 (GAS)(GAS)应激的生物学意激的生物学意义 适度有利适度有利 过度有害度有害 生命所必需生命所必需11应激反应分子基础 神经内分泌反应细胞体液反应儿茶酚胺儿茶酚胺皮皮质醇醇热休克蛋白休克蛋白(HSP)(HSP)急性期反急性期反应蛋白蛋白(AP)(AP)非特异性全身反非特异性全身反应其他激素、其他激素、神神经递质、细胞因子胞因子自由基、自由基、内内质网网应激激一、激素、神一、激素、神经递质与与细胞因子胞因子社会心理应激社会心理应激大脑皮质大脑皮质边缘系统边缘系统下丘脑下丘脑垂体垂体肾上腺皮质肾上腺皮质ACTH CG 躯体应激躯体应激外周感受器外周感受器脑桥蓝斑脑桥蓝斑交感神经与肾上腺髓质交感神经与肾上腺髓

4、质儿茶酚胺儿茶酚胺 应激时其他神经内分泌变化应激时其他神经内分泌变化内啡肽内啡肽 腺垂体等腺垂体等 升高升高ADH(ADH(加压素加压素)下丘脑下丘脑(室旁核室旁核)升高升高促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 下丘脑下丘脑 降低降低 生长素生长素 腺垂体腺垂体 急性应激升高，慢性降低急性应激升高，慢性降低催乳素催乳素 腺垂体腺垂体 升高升高TRH TRH 下丘脑下丘脑 降低降低TSH TSH 腺垂体腺垂体 降低降低 T T3 3、T T4 4 甲状腺甲状腺 降低降低黄体生成素（黄体生成素（LHLH）腺垂体腺垂体 降低降低卵泡刺激素（卵泡刺激素（FSHFSH）腺垂体腺垂体 降低降低胰高血糖素胰高血糖素 胰岛胰岛细胞细胞 升高升高名名 称称 分泌部位分泌部位 变化变化胰岛素胰岛素 胰岛胰岛细胞细胞 降低降低 急性期反应蛋白急性期反应蛋白(Acute Phase Protein,AP)(感染、炎症、感染、炎症、组织损伤组织损伤)血血浆中某些蛋白中某些蛋白质(分泌型分泌型)应激激AP基本构成基本构成*构成构成 凝血蛋白凝血蛋白 蛋白蛋白酶抑制抑制剂 运运输蛋白蛋白 补体体 C-C-反反应蛋白

5、等蛋白等*来源来源肝肝细胞合成胞合成vAP主要功能主要功能 抑制蛋白酶抑制蛋白酶 抗感染、抗损伤抗感染、抗损伤 1 1蛋白蛋白酶抑制抑制剂 1 1抗糜抗糜蛋白蛋白酶C-C-反反应蛋白蛋白铜蓝蛋白蛋白 血血红素素结合合蛋白蛋白C-C-反反应蛋白蛋白 补体体 凝血蛋白凝血蛋白 清除异物和坏死组织清除异物和坏死组织 结合、运输功能结合、运输功能热休克蛋白热休克蛋白(Heat-shock protein,HSP)又称应激蛋白又称应激蛋白(stress protein)指热应激指热应激(或其他应激或其他应激)时细胞新合时细胞新合成或合成增加的一组成或合成增加的一组非分泌型蛋白质非分泌型蛋白质。诱导的非特异性诱导的非特异性 存在的广泛性存在的广泛性结构的保守性结构的保守性特点：特点：疏水结构区疏水结构区PrvHSP的基本结构与功能的基本结构与功能基质识别结构域基质识别结构域450450氨基酸氨基酸残基残基200200氨基酸氨基酸残基残基（高度保守）（高度保守）（可变区）（可变区）N端端C端端ATP酶结构域酶结构域结构结构ATPATP功能功能帮助新生蛋白质的正确折叠、移位及维持帮助新生蛋白质的正确折

6、叠、移位及维持帮助受伤蛋白质的修复、移除及降解帮助受伤蛋白质的修复、移除及降解“分子伴娘分子伴娘”（molecular chaperone)新生蛋白质新生蛋白质受伤蛋白质受伤蛋白质/正常正常HSP应激应激HSFHSEDNAHSPHSP合成合成vHSP诱导与调节的机制诱导与调节的机制HSFHSP细胞内大量细胞内大量增加的非稳增加的非稳定蛋白或变定蛋白或变异蛋白以及异蛋白以及新生和转移新生和转移蛋白前体蛋白前体Pr增强机体对多种应激原的耐受能力增强机体对多种应激原的耐受能力HSP基因基因HSFHSF氧化应激氧化应激(oxidative stress)机体活性氧成分与抗氧化系统之间平衡失调应机体活性氧成分与抗氧化系统之间平衡失调应起的一系列适应性的反应。起的一系列适应性的反应。活性氧自由基与活性氮自由基生成增加活性氧自由基与活性氮自由基生成增加内质网应激内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)指由于某种原因指由于某种原因导致致细胞内胞内质网生理功能网生理功能发生生紊乱、紊乱、CaCa2+2+稳态失衡、失衡、错误折叠或未折叠蛋白折叠或未折叠蛋白质在内在内质

7、网腔内聚集的一种网腔内聚集的一种亚细胞器的病理状胞器的病理状态。ERS主要表现主要表现 减少蛋白减少蛋白质的合成，减的合成，减轻未折叠蛋白的未折叠蛋白的进一步一步积聚聚 诱导内内质网伴网伴侣分子的表达分子的表达,增加内增加内质网蛋白网蛋白质折叠的折叠的 能力能力 增加降解和清除蛋白的能力增加降解和清除蛋白的能力 诱导因蛋白因蛋白质折叠折叠错误及及细胞功能失常的胞功能失常的应激反激反应、细胞的凋亡胞的凋亡22应激反应 神经内分泌反应神经内分泌反应细胞体液反胞体液反应LC/NELC/NE系系统HPAHPA系系统全身功能代全身功能代谢变化化急性期反急性期反应应激反应的神经内分泌反应应激反应的神经内分泌反应应激反应的神经内分泌反应应激反应的神经内分泌反应蓝斑蓝斑-交感交感-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统 强烈兴奋强烈兴奋 (Locus ceruleus-sympathetic-adrenal medulla axis,LC)边缘系统边缘系统下丘脑下丘脑(脑干脑干)蓝斑蓝斑NENE能神经元能神经元交感神经交感神经肾上腺髓质肾上腺髓质外周感受器外周感受器应激原应激原(中枢位点中枢位点)释放肾上腺素释

8、放肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素中枢效应中枢效应兴奋兴奋HPAHPA轴轴兴奋兴奋 警觉等警觉等外周效应外周效应 AD NELC/NELC/NE兴奋时的基本效的基本效应交感交感-肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多儿茶酚胺分泌增多 交感神经活动过强交感神经活动过强 防御作用防御作用 消极影响消极影响 增强增强心功心功血液血液重新重新分布分布支气支气管扩管扩张张代谢代谢增强增强提高提高中枢中枢兴奋兴奋性性肾胃肾胃肠缺肠缺血性血性损伤损伤能量能量消耗消耗心血心血管应管应激性激性损伤损伤情绪情绪行为行为异常异常促激促激素分素分泌泌ACTH ACTH 促进促进 胰高血糖素胰高血糖素 促进促进 胰岛素胰岛素 抑制抑制 生长素生长素 促进促进 甲状腺素甲状腺素 促进促进 甲状旁腺素甲状旁腺素 促进促进 降钙素降钙素 促进促进 肾素肾素 促进促进 EPO EPO 促进促进 胃泌素胃泌素 促进促进 激素激素 作用作用 受体受体表表 儿茶酚胺对激素分泌的作用儿茶酚胺对激素分泌的作用胰高血糖素胰高血糖素 胰岛素胰岛素 儿茶酚胺儿茶酚胺 胰岛胰岛 细胞细胞胰岛胰岛 细胞细胞应激原应激原血糖血

9、糖 蓝斑蓝斑-交感交感-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统（LC/NELC/NE）强烈兴奋）强烈兴奋下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系统肾上腺皮质系统（HPAHPA）强烈兴奋）强烈兴奋(Hypothalamus-pitutary-adrenal cortex system,HPA)应激反应的神经内分泌反应应激反应的神经内分泌反应应激反应的神经内分泌反应应激反应的神经内分泌反应边缘系统边缘系统下丘脑下丘脑CRHCRHACTHACTH腺垂体腺垂体肾上腺皮质肾上腺皮质外周感受器外周感受器应激原应激原脑干网状结构脑干网状结构GCGC(中枢位点中枢位点)vHPAHPA兴奋时的基本效应兴奋时的基本效应中枢效应中枢效应兴奋及愉快感等兴奋及愉快感等 兴奋兴奋LC/NE轴轴外周效应外周效应糖皮质激素糖皮质激素(GC)CRHACTH 防御作用防御作用 消极影响消极影响 CRHCRH和和ACTHACTH分泌增多分泌增多糖皮质激素分泌增多糖皮质激素分泌增多分解分解代谢代谢增强增强提高提高心血心血管敏管敏感性感性稳定稳定溶酶溶酶体膜体膜抗炎抗炎抗过抗过敏敏负氮负氮平衡平衡抑制抑制免疫免疫功能功能心血心血管应管应激性

10、激性损伤损伤抑制抑制激素激素分泌分泌激素激素 作用作用 症状症状GC持续持续增加抑制多种激素分泌增加抑制多种激素分泌生长素生长素抑制抑制抑制生长轴抑制生长轴生长缓慢生长缓慢行为异常行为异常促性腺激素释放促性腺激素释放激素（激素（G Gn nRHRH）黄体生成素（黄体生成素（LHLH）抑制性腺轴抑制性腺轴抑制抑制抑制抑制性欲减退性欲减退 月经紊乱或停经月经紊乱或停经促甲状腺激素释放促甲状腺激素释放激素（激素（TRHTRH）促甲状腺激素促甲状腺激素(TSH)(TSH)抑制甲状腺轴抑制甲状腺轴抑制抑制抑制抑制儿童生长儿童生长发育障碍发育障碍 蓝斑蓝斑-交感交感-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统（LC/NELC/NE）强烈兴奋）强烈兴奋 下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系统肾上腺皮质系统 （HPAHPA）强烈兴奋）强烈兴奋应激反应的神经内分泌反应应激反应的神经内分泌反应应激反应的神经内分泌反应应激反应的神经内分泌反应 其他神经内分泌反应其他神经内分泌反应 适度应激适度应激 应激过度应激过度 应激时机体的功能代谢变化应激时机体的功能代谢变化中枢神经系统中枢神经系统紧张，专注程度升高，维持紧张，专注

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