西医药理学第二十八章β-内酰胺类抗生素
37页1、2019/1/17,药物代谢动力学,1,-内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素是指化学结构中具有-内酰胺环的一类抗生素,包括青霉素类、头孢菌素类及新型-内酰胺类。此类抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、疗效高、且药物品种多,故在临床上应用广泛。,第二十八章,2019/1/17,药物代谢动力学,2,化学结构相似:,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸(6-APA),2019/1/17,药物代谢动力学,3,抗菌机制相似:,(1) 通过-内酰胺环与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)结合,抑制细胞壁的粘肽合成,造成细菌细胞壁缺损,大量的水分涌进细菌体内,使细菌肿胀、破裂、死亡;(繁殖期杀菌剂) (2)促发自溶酶活性,使细菌溶解。,2019/1/17,药物代谢动力学,4, 产生-内酰胺酶 (青霉素酶、头孢菌素酶)-水解酶。 缺乏自溶酶,使菌体自溶减少。 牵制机制-内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位(PBPs)发挥抗菌作用。 改变菌膜通透性,使该类抗生素不能进入
2、菌体内。 加速药物外排。 改变PBPs,使内酰胺类对PBPs亲和力降低。,【耐药机制】,2019/1/17,药物代谢动力学,5,第一节 青霉素类,本类基本化学结构是由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和侧链(CO-R)组成。母核6-APA由-内酰胺环(B环)和饱和噻唑环(A环)骈和而成,为抗菌活性必需部分,-内酰胺环破坏后,抗菌活性即减弱或消失;侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关,2019/1/17,药物代谢动力学,6,天然青霉素:从青霉菌的培养液中提取,即生物 合成,有F、G、K、X 及双氢F 等成分,其中以青霉素G性质稳定,抗菌作用强,产量高,用于临床; 半合成青霉素:用人工合成的不同基团取代了天然青霉素母核上的侧链而获得。,2019/1/17,药物代谢动力学,7,青霉素G简称青霉素,其侧链为苄基,故又名苄青霉素。青霉素G是从青霉菌培养液中提取的一种抗生素,常用其钠盐或钾盐,其粉剂在室温中稳定,易溶于水;但水溶液极不稳定,20放置24h,抗菌活性迅速下降,且可生成与变态反应有关的降解产物青霉烯酸和青霉噻唑等,故应临用现配。酸、碱、醇、重金属及氧化剂均可破坏青霉素,使其抗菌
3、作用减弱或消失,应避免配伍应用。,一、天然青霉素 青霉素 G(Penicillin G),2019/1/17,药物代谢动力学,8,【体内过程】 1.不耐酸,口服吸收少且不规则,肌注易吸收,有效血药浓度可维持4-6h。 2.分布广,不易透过血脑屏障,但在炎症时可达到有效浓度。 3.几乎以原型从肾排泄(肾小管分泌)。与丙磺舒合用,可与青霉素G竞争肾小管分泌。,2019/1/17,药物代谢动力学,9,【抗菌作用】 青霉素G抗菌谱较窄,对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱,对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。 1.革兰阳性球菌 溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌(金葡菌)对青霉素高度敏感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药,肠球菌敏感性较差。 2.革兰阳性杆菌 破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉素敏感。,2019/1/17,药物代谢动力学,10,3.革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感,淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普遍,但仍有部分敏感。 4.螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热
4、螺旋体对青霉素高度敏感。 5.放线菌 放线菌对青霉素敏感。,抗药性 最易对青霉素产生抗药性的细菌是金葡菌,产生抗药性的机制是产生了青霉素酶,2019/1/17,药物代谢动力学,11,抗菌特点: 1.对繁殖期细菌作用强,对静止期细菌作用弱; 2.对G+菌作用强,对G-杆菌作用弱; 3.对人和动物毒性小,对真菌、病毒无效。,2019/1/17,药物代谢动力学,12,【临床应用】 青霉素G是最早应用于临床的抗生素,因具有抗菌活性高、毒性低、价格低廉等优点,临床上仍可作为治疗敏感菌感染的首选药物。 1.革兰阳性球菌感染 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎等;肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、急性和慢性支气管炎、脓胸、支气管肺炎等呼吸道感染;草绿色链球菌引起的心内膜炎,应大剂量静脉滴注,以增加药物透入,并合用庆大霉素增强疗效;敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。,2019/1/17,药物代谢动力学,13,2.革兰阴性球菌感染 如脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎(流脑),青霉素和磺胺嘧啶并列为首选,但需大剂量。 3.革兰阳性杆菌感染 如破伤
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