西医药理学第二十八章β-内酰胺类抗生素

2019/1/17,药物代谢动力学,1,-内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素是指化学结构中具有-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类及新型-内酰胺类。此类抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、疗效高、且药物品种多，故在临床上应用广泛。,第二十八章,2019/1/17,药物代谢动力学,2,化学结构相似：,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸（6-APA）,2019/1/17,药物代谢动力学,3,抗菌机制相似：,（1） 通过-内酰胺环与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（繁殖期杀菌剂） （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,2019/1/17,药物代谢动力学,4, 产生-内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶）-水解酶。 缺乏自溶酶，使菌体自溶减少。 牵制机制-内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。 改变菌膜通透性，使该类抗生素不能进入菌体内。 加速药物外排。 改变PBPs，使内酰胺类对PBPs亲和力降低。,【耐药机制】,2019/1/17,药物代谢动力学,5,第一节 青霉素类,本类基本化学结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链（CO-R）组成。母核6-APA由-内酰胺环（B环）和饱和噻唑环（A环）骈和而成，为抗菌活性必需部分，-内酰胺环破坏后，抗菌活性即减弱或消失；侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关,2019/1/17,药物代谢动力学,6,天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物 合成，有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代了天然青霉素母核上的侧链而获得。,2019/1/17,药物代谢动力学,7,青霉素G简称青霉素，其侧链为苄基，故又名苄青霉素。青霉素G是从青霉菌培养液中提取的一种抗生素，常用其钠盐或钾盐，其粉剂在室温中稳定，易溶于水；但水溶液极不稳定，20放置24h，抗菌活性迅速下降，且可生成与变态反应有关的降解产物青霉烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。酸、碱、醇、重金属及氧化剂均可破坏青霉素，使其抗菌作用减弱或消失，应避免配伍应用。,一、天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,2019/1/17,药物代谢动力学,8,【体内过程】 1.不耐酸，口服吸收少且不规则，肌注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h。 2.分布广，不易透过血脑屏障，但在炎症时可达到有效浓度。 3.几乎以原型从肾排泄（肾小管分泌）。与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争肾小管分泌。,2019/1/17,药物代谢动力学,9,【抗菌作用】 青霉素G抗菌谱较窄，对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱，对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。 1.革兰阳性球菌 溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌（金葡菌）对青霉素高度敏感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药，肠球菌敏感性较差。 2.革兰阳性杆菌 破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉素敏感。,2019/1/17,药物代谢动力学,10,3.革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感，淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普遍，但仍有部分敏感。 4.螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体对青霉素高度敏感。 5.放线菌 放线菌对青霉素敏感。,抗药性 最易对青霉素产生抗药性的细菌是金葡菌，产生抗药性的机制是产生了青霉素酶,2019/1/17,药物代谢动力学,11,抗菌特点： 1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱； 2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱; 3.对人和动物毒性小，对真菌、病毒无效。,2019/1/17,药物代谢动力学,12,【临床应用】 青霉素G是最早应用于临床的抗生素，因具有抗菌活性高、毒性低、价格低廉等优点，临床上仍可作为治疗敏感菌感染的首选药物。 1.革兰阳性球菌感染 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎等；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、急性和慢性支气管炎、脓胸、支气管肺炎等呼吸道感染；草绿色链球菌引起的心内膜炎，应大剂量静脉滴注，以增加药物透入，并合用庆大霉素增强疗效；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。,2019/1/17,药物代谢动力学,13,2.革兰阴性球菌感染 如脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎（流脑），青霉素和磺胺嘧啶并列为首选，但需大剂量。 3.革兰阳性杆菌感染 如破伤风、白喉、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。 4.螺旋体感染 如梅毒、钩端螺旋体病、回归热等。 5.放线菌感染 如放线菌引起的局部肉芽肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、脑脓肿等，需大剂量、长疗程用药。,2019/1/17,药物代谢动力学,14,【不良反应】 1.过敏反应 为青霉素类最常见的不良反应。各种类型的变态反应均可出现，以皮肤粘膜过敏反应和血清病样反应多见，多不严重，停药后或服H1受体阻断药可消失。少数严重者可发生过敏性休克，在抗生素中其发生率最高，发生与发展迅猛，表现为心悸、胸闷、面色苍白、出冷汗、脉搏细弱、血压下降，喉头水肿、呼吸困难、抽搐和昏迷等，如抢救不及时可死于呼吸和循环衰竭。,2019/1/17,药物代谢动力学,15,防治措施为： 详细询问药物过敏史，有青霉素过敏史者禁用，有其他药物过敏史者慎用； 初次使用、停药时间超过24h以上或使用中更换批号者，使用前须作皮肤过敏试验，皮试阳性者禁用； 避免饥饿时使用、避免滥用和局部应用； 注射液须临用前新鲜配制；,2019/1/17,药物代谢动力学,16,注射后应观察30min，无不良反应时方可离开； 用药前应做好抢救准备； 一旦发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%的肾上腺素0.51ml，严重者可稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组胺药，同时采取吸氧、人工呼吸等其他急救措施。,2019/1/17,药物代谢动力学,17,2.赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体病时可出现全身不适、寒战、发热、咽痛、心率加快等症状加重现象，可危及生命。可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起，一般发生于开始治疗后的68h，于1224h消失。可用小剂量分次给药的方法，也可用糖皮质激素、地西泮预防给药以减轻之。 3.鞘内注射或大剂量静脉给药可引起头痛、肌肉震颤、抽搐、昏迷，称为青霉素脑病，应予注意 4.其它:肌内注射青霉素可出现局部刺激症状，如红肿、疼痛、硬结甚至引起周围神经炎，钾盐尤为严重。,2019/1/17,药物代谢动力学,18,青霉素G虽具有高效、低毒的优点，但其缺点是： 不耐酸，口服无效； 不耐酶（-内酰胺酶），细菌（特别是金葡菌）对其容易产生耐药性； 抗菌谱窄，对多数革兰阴性杆菌（含铜绿假单胞菌）无效； 易引起过敏反应。,2019/1/17,药物代谢动力学,19,二、人工半合成青霉素,抗菌机制和不良反应与青霉素相同，主要不良反应仍是过敏反应，且与天然青霉素间有交叉过敏反应，使用前须作皮肤过敏试验。口服青霉素可引起胃肠反应。,耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌青霉素 主要作用于G-菌的青霉素,2019/1/17,药物代谢动力学,20,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点：耐酸，口服吸收好 不耐-内酰胺酶 抗菌谱似青霉素，但抗菌活性不 及青霉素，主要用于革兰阳性球菌引起的较度感染,2019/1/17,药物代谢动力学,21,2. 耐酶青霉素类 甲氧西林苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 特点 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障 抗菌谱似青霉素，但抗菌活性不及青霉素以双氯西 林作用最强， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,2019/1/17,药物代谢动力学,22,3. 广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等 特点 ： 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效，但对铜绿假单胞菌无效 可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,2019/1/17,药物代谢动力学,23,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 替卡西林 磺苄西林 哌拉西林阿洛西林 美洛西林等。 特点： 不耐酸，不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的 感染，如烧伤创面感染,2019/1/17,药物代谢动力学,24,5.主要作用于G-菌的青霉素 美西林 匹美西林 替莫西林 特点： 1. 对G- 菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染,2019/1/17,药物代谢动力学,25,第二节 头孢菌素类 从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素优点为：抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对-内酰胺酶稳定，过敏反应少（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等。该类抗生素发展极快，日益受到临床重视。根据其发展次序、抗菌作用特点、对-内酰胺酶稳定性和对肾脏毒性不同，可分为四代头孢菌素,2019/1/17,药物代谢动力学,26,头孢菌素类抗菌机制与青霉素类相同，能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，妨碍粘肽的合成，抑制细菌细胞壁的合成，属繁殖期杀菌药。细菌对头孢菌素可产生耐药性，并与青霉素类有部分交叉耐药。,2019/1/17,药物代谢动力学,27,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,等,2019/1/17,药物代谢动力学,28,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 耐青霉素 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 较弱 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,2019/1/17,药物代谢动力学,29,第三节 新型-内酰胺类抗生素,（一）头霉素类 （二）氧头孢烯类 （三）碳青霉烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五）-内酰胺酶抑制剂,