尖锐湿疣复发与防治——施伟民

1、尖锐湿疣的复发与防治 上海市第一人民医院 皮肤科施伟民 尖锐湿疣(Condyloma acuminatum，CA) 传染途径 直接性接触、异性手淫、间接传染 治疗最大的难题 容易复发、需长时间反复治疗、长时 间内有传染性 严重影响患者的日常生活，并带来相 应的心理负担 又称尖圭湿疣、生殖器疣或性病疣 由人类乳头瘤病毒(Human papilloma virus, HPV)所致 主要侵犯生殖器、会阴和肛门部位皮肤粘膜的良性赘生物 病原学 病毒只能在人体存活，不能在体外组织培养、细胞培养和实验动物中生长病毒只能在人体存活，不能在体外组织培养、细胞培养和实验动物中生长 本病的病原体为HPV,属乳头多瘤空泡病毒科A属，非包膜 小DNA病毒 病毒直径约为60nm 分子量约为5000kD 病毒体由72个壳粒组成对称的20面体衣壳 7900个碱基的双链环状DNA 人类乳头瘤病毒人类乳头瘤病毒HPV,最小的最小的DNA病毒病毒 有有120多种亚型，不同型别的致病性不同多种亚型，不同型别的致病性不同 编码区和非编码区 基因组编码8个早期开放阅读框(E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8)， 其中

2、E3，E8并非所有基因组皆具备，E基因主要表达非结构蛋白 2个晚期开放阅读框(L1,L2) L基因主要表达结构蛋白 HPV的基因组与分类 基因组编码8个早期开 放阅读框(E1，E2， E3，E4，E5，E6， E7，E8)，其中E3，E8 并非所有基因组皆具 备，E基因主要表达非 结构蛋白 2个晚期开放阅读框 (L1,L2) L基因主要表 达结构蛋白 依据L1基因序列的同 源性比较 同源性98%，型内 变异株 分成16个属，其中5个 属感染人和类人猿。 致病性HPV有70多种, 其中有23种HPV能够感 染肛门生殖器部位皮 肤粘膜 部位：嗜皮肤型HPV：1/3 嗜粘膜HPV ：2/3 致癌性： 低危性；中危性；高危性 编码区和非编码区编码区和非编码区HPV型的鉴定型的鉴定种系分型：种系分型：118型型 国内尖锐湿疣流行病学 全国病例报告： 1992年 4.28/10万 2005年 10.16/10万 排在非淋、淋病之后 监测点报告： 2010年25.15/10万 排在梅毒、衣原体、淋病之后 全球最常见的性传播疾病之一， 仅次于淋病占第二位 研究显示半数以上性活跃成 人有过1种以上生殖器

3、HPV感染, 但大部分为亚临床或潜伏感染， 仅不到1的感染者显示临床表 现 HPV感染流行病学 美国人： 1%患有尖锐湿疣 4%阴道镜检查宫 颈发育异常 10%HPV感染无 临床表现 60%血清学阳性 （HPV检测阴性） HPV感染机制 Michelle Forcier 1(6): 949964 Tumor-derived soluble factors （IL-10, TGF- and VEGF） recruit MDSCs, prevent maturation of dendritic cells and inhibit Teff function. Tumors deficient in B71 and B72 expression lead to inefficient T-cell stimulation; and expression of programmed death (PD)-ligand 1 on tumors inhibits T- cell activation . Tregs often infiltrating tumors, can also dire

4、ctly suppress Teff function and trigger IL-10 production, which leads to upregulation of B7-H4 on antigen- presenting cells (APCs), and inhibition of DC maturation. B7-H4+ APCs such as TAM can induce cell cycle arrest in T cells. iDCs promote the accumulation of Tregs and result in T-cell anergy. TAM：肿瘤相关巨噬细胞。 HPV与HPV相关疾病 皮肤型 21 HPV1 HPV2 HPV3 HPV4 HPV7 HPV10 HPV26 HPV27 HPV28 HPV29 HPV41 HPV46 HPV48 HPV49 HPV57 HPV60 HPV63 HPV65 HPV75 HPV76 HPV77 粘膜型 41 高危型：HPV16 HPV18 中危型：HPV31 HPV33 HPV34 HPV

5、35 HPV39 HPV45 HPV51 HPV52 HPV56 HPV58 HPV59 HPV68 HPV73 HPV82 HPV83 低危型：HPV6 HPV11 HPV13 HPV26 HPV30 HPV32 HPV40 HPV42 HPV43 HPV44 HPV53 HPV54 HPV55 HPV61 HPV62 HPV64 HPV66 HPV67 HPV69 HPV70 HPV71 HPV72 HPV74 HPV81 疣状表 皮发育 不良 HPV型 20 HPV5 HPV8 HPV9 HPV10 HPV12 HPV14 HPV15 HPV17 HPV19 HPV20 HPV21 HPV22 HPV23 HPV24 HPV25 HPV36 HPV37 HPV38 HPV47 HPV50 HPV亚型与各种疾病的关系 疾病HPV亚型 尖锐湿疣6、11、16、18、4244、54等 跖疣1、2、4 寻常疣2、4、26、27、29、57 扁平疣3、10、28、49 鲍温病6、31 鲍温样丘疹病16、34、39、42 喉乳头瘤6、11、30 结膜乳头状瘤6、11 疣状表皮发育不良5、8、

6、9、12、14、15、17、1925、3、46、47 非特异性表皮内新生物33、35、4245、51 尖锐湿疣的高复发 约有50%的患者受复发的困扰，也一直是临床治疗难点 复发所造成的紧张比CA产生更大的危害 复发者感染高危型HPV的概率较正常对照大 可见疣体 亚临床感染 潜伏感染 Koutskys Model 亚临床病灶、HPV潜伏感染普遍存在 缺乏亚临床病灶、HPV潜伏感染的特异 性诊断方法和直接治疗手段 尖锐湿疣亚临床表现和HPV潜伏感染可能引起30 -70尖锐湿疣病例的复发 PCR发现在醋酸白试验阴性非皮损区HPV阳性率 达72 难激发机体免疫来清除病毒 尖锐湿疣的复发频繁复发的原因 治疗后的残余皮损中仍含HPV：原发损害治疗不彻底，如激光烧灼过浅 原发损害周围亚临床感染蔓延 一般人群中的亚临床感染约为5 在疣体周围10mm，外观正常的皮肤中45仍含HPV 附近及阴肛部位的HPV潜伏感染 部分患者尿道内（60%）或阴囊（22%）是HPV贮存库，是外阴HPV的散布源 细胞免疫功能低下 NK细胞、IFN 和 IL-2 活性和能力降低 朗格汉斯细胞数量减少 患者免疫状态低下，如HIV

7、感染、糖尿病、妊娠或器官移植者、自身免疫病接受治疗者 、肿瘤化疗者； 再感染：与已感染的性伴再次接触 局部病理因素：包茎、包皮过长、局部卫生差、伴其它性病、阴道感染、尿道炎、包 皮龟头炎、宫颈炎等 有研究发现高危型HPV感染引起的尖锐湿疣更易复发 诊断 诊断依据 流行病学 有多性伴，不安全性行为，或性伴感染史。或与尖锐湿 疣病人有密切的间接接触史，或新生儿的母亲为HPV感染者。 临床表现 好发年龄：性活跃的年轻人 潜伏期 ：3周8个月，平均3个月 临床表现症状与体征 好发部位 男性包皮、龟头、冠状沟、系带、阴茎、尿 道口、肛周和阴囊 女性大小阴唇、尿道口、阴道口、会阴、肛 周、阴道壁、宫颈等，被动者可发生于肛 周、肛管和直肠，口交者可出现在口腔。 临床类型 典型尖锐湿疣皮损为柔软、粉红色、菜花状或乳头状赘生物，大小不等，表面呈花 椰菜样凹凸不平，可带蒂。常见于潮湿且部分角化的上皮部位。 丘疹状疣皮损为圆形或半圆形丘疹状突起，非菜花状，直径14mm，见于完全角 化的上皮部位。 扁平状疣皮损稍高出皮面，或呈斑丘疹状，表面可呈玛瑙纹蜡样光泽，有时可见微 刺。可见于生殖器任何部位，易被忽略。

8、亚临床感染皮肤粘膜表面外观正常，如涂布5醋酸溶液（醋酸白试验），可出现 境界清楚的发白区域。 巨大型尖锐湿疣很少见，具有侵袭性，像疣一样生长，是一种疣状癌，与HPV6型 有关，一般手术切除。 HPV亚临床感染 大部分HPV感染者为亚临床感染 用醋酸白试验可见到醋酸白现象， 可出现境界清楚的发白区域。 组织病理上有尖锐湿疣改变可证实 HPV感染与肿瘤的关系 与宫颈癌有关的是HPV16、18 40%95%的宫颈上皮皮内瘤患者有HPV感染 80%90%的宫颈癌患者有HPV感染 治疗原则 以去除疣体和减少或预防复发为主要目的，尽可能地消除疣体周围的 亚临床感染 确诊后立即治疗，与患者有性接触的配偶或性伴必须检查和治疗，治疗期间 禁止性行为。 根据皮损的大小、部位、年龄等因素选择不同的治疗方法，不主张采用毒性 大的药物或产生瘢痕的方法。 检查并治疗其它生殖道感染 患者告知：现有治疗方法中没有哪一种是优于另外一种治疗方法的，也没有 任何单一的治疗方法适合所有尖锐湿疣患者或所有疣体。任何一种治疗方法 都有可能产生复发，复发率较高是医生和患者共同面临的重大挑战。治疗后 应定期随访。 治疗方案的选择 治

9、疗方案的选择 影响治疗选择的因素包括:疣体大小，数目，部位，形态，患者的选择，治疗费用，方 便性，副作用及医生的经验等。 影响疗效的因素：包括免疫抑制的存在和治疗的依从性。许多患者需治疗一个疗程， 而不是一次治疗。 一般来说，潮湿表面及间擦部位的疣对外用药的疗效优于干燥表面。 病人对已采用的疗法无效时应重新选择治疗。大多数生殖器疣在治疗3 个月内有效。 在疗程中应该评估疗效及副作用。应告知患者可能发生的治疗反（应如用去除疗法， 常会遗留持续性色素减退或色素沉着）。较少发生萎缩性或增生性瘢痕，慢性疼痛综 合征、严重的系统反应。 治疗方案：病人适用和医生适用 尖锐湿疣的治疗模式 VALERIE R. YANOFSKY, BSc; RITA V. PATEL, MD; GARY GOLDENBERG, MD;et al, Genital Warts A Comprehensive Review, J u n e 2 0 1 2 V o l u m e 5 N u m b e r 6, Clinical and Aesthetic Dermatology VALERIE R. YANOFSKY, BSc; RITA V. PATEL, MD; GARY GOLDENBERG, MD;et al, Genital Warts A Comprehensive Review, J u n e 2 0 1 2 V o l u m e 5 N u m b e r 6, Clinical and Aesthetic Dermatology 不同国家和地区尖锐湿疣治疗指南 欧洲（2010）美国CDC（2010）加拿大（2010） WHO （2006） 我国（2014） 自我用药鬼臼毒素 咪喹莫特 鬼臼毒素 咪喹莫特 茶多酚 咪喹莫特 鬼臼毒素 咪喹莫特 鬼臼毒素 咪喹莫特 鬼臼毒素 医院治疗冷冻 三氯醋酸 电外科/切除/刮 除/激光 冷冻 鬼臼毒素 BCA/TCA 外科（电外科/切除/ 刮除） 冷冻 鬼臼毒素 BCA/TCA 电外科/激光/刮 除 鬼

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