异甘草酸镁注射液【治疗急性药物性肝损伤】Ⅱ期临床研究总结

1、异甘草酸镁注射液 治疗急性药物性肝损伤 期临床研究总结 大纲 研究背景简介 实验方案 实验结果 病例分布与病因分析 治疗终点比较 ALT AST结果分析 肝功能单项疗效 肝功能综合疗效比较 结论 研究背景 疾病背景 药物性肝病 drug induced liver disease 或称药物性肝损害 是指由于药物或 及其代谢 产物引起的肝脏损害 目前至少有1000多种药物可引起肝损害 本病发 病率逐渐增高 占所有黄疸住院病人的2 占暴 发性肝功能衰竭中的10 20 1687起药物性肝病的药品分类 抗生素 371 21 99 解热镇热镇 痛剂剂 200 11 86 化疗药疗药 160 9 83 消化病药药物 124 7 35 心血管用药药 109 6 46 精神科用药药 101 5 99 一般市售药药 97 5 75 中药药 80 4 74 激素制剂剂 78 4 62 抗过过敏剂剂 63 3 73 抗凝药药 61 3 62 神经科用药 30 1 78 维生素制剂 13 0 77 抗真菌剂 13 0 77 保健药 12 0 71 痛风用药 12 0 71 降血脂药 11 0 65 非治疗药

2、9 0 53 呼吸病用药 6 0 36 免疫抑制剂 6 0 36 泌尿生殖系用药 4 0 24 骨代谢改善药 2 0 12 其它 68 4 03 常见化疗药物肝损伤的临床流行病学 研究背景 异甘草酸镁背景 一类新药 异甘草酸镁注射液于2006年上市 具有较强的抗炎 保护肝细胞及改善肝功能的作用 药理学研究表明异甘草酸镁对CCl4 D 氨基半乳糖 及硫代乙酰胺引起的ALT AST升高 具有明显的降 低作用 还能显著减轻D 氨基半乳糖对肝脏的形态 损伤和改善免疫因子对肝脏形态的慢性损伤 研究背景 试验单位 研究负责单位 上海交通大学医学院附属仁济医院 研究参加单位 北京胸科医院 浙江省肿瘤医院 中国人民解放军第八五医院 上海市第六人民医院 上海市肺科医院 南京市胸科医院 浙江省中西医结合医院 大纲 研究背景简介 实验方案 实验结果 病例分布与病因分析 治疗终点比较 ALT AST结果分析 肝功能单项疗效 肝功能综合疗效比较 结论 试验方案 研究目的 与阳性对照 硫普罗宁注射液比较 初步探索异 甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤的安全 有效 剂量和疗程 研究设计 采用多中心 随机 双盲 多剂量

3、阳性药平行 对照设计 试验方案 入选标准 1 年龄18 70岁 性别不限 2 DDW诊断标准评分 6 3 血清ALT AST TBiL ALP 四项指标中至少一项 2 ULN 但TBiL 3 ULN 4 肝功能评分异常持续时间不超过3个月 5 病人能理解并签署了知情同意书 试验方案 排除标准 其他原因引起的肝损伤 如病毒性肝炎 酒精和非酒精性脂肪性肝 病 自身免疫性肝病等 急性肝衰或失代偿表现者 如出现肝性脑病 腹水 白蛋白 35g L 凝血酶原时间较正常对照延长超过2秒以上 血总胆红素大于正常值上限3倍以上者 血肌酐大于正常值上限1 5倍 严重的心 肺 脑 肾 胃肠道及全身系统疾病者 同时应用影响本研究疗效观察的药物 对研究药物过敏或不耐受者 病人无能力表达自己的主诉 如精神病及严重神经官能症者 依从性差不能合作者 孕妇 哺乳期妇女或准备受孕的育龄妇女 3个月内参加其他临床试验者 研究医师认为有任何不适合入选的情况 入组研究方案 试验药 异甘草酸镁注射液 规格 10ml 50mg 对照药 硫普罗宁注射液 规格 2ml 100mg 安慰剂 用于双盲的试验药和对照药相应的模拟剂 分别是规

4、格为10ml和2ml的生理盐 水 试验方案 有效性评价指标 单项疗效 对治疗前异常的单项主要肝功能指标 ALT AST TBIL AKP 分别计算复常率 并按下列标准进行判断 以评估各单项指标的疗效 显效 治疗后ALT和 或AST和 或TBIL和 或AKP复常 有效 治疗后ALT和 或AST和 或TBIL和 或AKP与正常上限差值 下降 50 但未恢复正常 无效 无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者 总有效率 显效例数 有效例数 总例数 100 综合疗效 对治疗前异常的肝功能指标 ALT AST TBIL AKP 按下列标准进行判断 以评估综合疗效 显效 治疗前异常的肝功能指标 ALT AST TBIL AKP 全 部复常 有效 治疗前异常的肝功能指标 ALT AST TBIL AKP 虽 未全部复常 但至少有两个指标与正常上限差值下降 50 无效 无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者 总有效率 显效例数 有效例数 总例数 100 试验方案 有效性评价指标 大纲 研究背景简介 实验方案 实验结果 基线情况可比性分析 治疗终点比较 ALT AST结果分析 肝功能单项疗效 肝功

5、能综合疗效比较 结论 基线情况可比性分析 治疗前三组仅年龄有统计学差异 P 0 0366 其中 A组显著大于B组 P 0 0103 A B C分别对应低剂量 高剂量以及对照组 其余各指标三组间的差异均无统计学意义 P均 0 05 基线情况可比性分析 一般情况 项目A组B组C组三组比较 统计量P值 性别 男42 66 67 46 69 70 40 62 50 0 6976 女21 33 33 20 30 30 24 37 50 年龄 岁 40 21 14 81 63 33 76 12 40 66 37 20 15 09 64 3 36660 0366 男性身高 cm 171 40 6 34 42 171 48 5 28 46 172 35 3 78 40 0 4110 6639 女性身高 cm 159 76 4 29 21 161 45 4 76 20 159 96 5 09 24 0 78170 4621 男性体重 kg 60 90 8 7 4 42 61 89 7 5 8 46 62 53 9 0 2 40 0 38610 6805 女性体重 kg 55 40 6 6 3 21 53

6、 38 5 9 6 20 51 96 7 2 7 24 1 49380 2325 BMI kg m2 21 10 2 9 0 63 21 39 3 4 9 66 21 13 4 4 6 64 0 11610 8905 基线情况可比性分析 既往情况 项目A组B组C组三组比较 统计量P值 饮酒史从不45 71 43 57 86 36 52 81 25 4 72660 0941 偶尔15 23 81 8 12 12 11 17 19 经常3 4 76 1 1 52 1 1 56 既往无59 93 65 62 93 94 61 95 31 0 9299 过敏史有4 6 35 4 6 06 3 4 69 既往无63 100 00 66 100 00 63 98 44 0 658 中毒史有0 0 00 0 0 00 1 1 56 既往无62 98 41 65 98 48 60 93 75 0 3277 肝损伤有1 1 59 1 1 52 4 6 25 肝损伤肝细胞型1 100 00 0 0 00 2 50 00 0 4 部位胆汁淤积型0 0 00 1 100 00 0 0 00 混合型0 0 00

7、 0 0 00 2 50 00 其它伴随 疾病 无52 82 54 52 78 79 51 79 69 0 8756 有11 17 46 14 21 21 13 20 31 基线情况可比性分析 治疗前数据 项目A组B组三组比较 C组 P值 ALT IU L 220 30 156 69 63 227 26 237 35 66 282 08 322 4 2 64 0 3385 AST IU L 168 98 153 49 60 159 64 198 73 64 208 99 326 0 4 64 0 7018 TBIL mmol L 14 79 8 20 62 16 80 19 29 6 5 14 66 10 79 64 0 6717 AKP IU L 112 05 75 62 60 102 41 56 31 59 96 30 47 29 62 0 3304 TP g L 68 18 10 57 6 3 69 64 6 72 61 67 60 8 42 6 3 0 4097 ALB g L 39 94 5 38 63 40 19 8 34 61 39 19 6 13 6 3 0 6866

8、DBIL mmol L 4 60 59 6 79 14 37 59 8 87 26 87 6 1 0 5076 GGT IU L 104 76 111 63 60 86 87 101 26 63 89 20 81 51 64 0 8408 症状体征总分3 19 2 75 63 3 27 3 87 66 3 55 3 67 64 0 5354 基线情况可比性分析 引起损伤的药物情况 项目A组 N 67 B组 N 69 C组 N 66 三组比较 统计 量 P值 可疑 药物 分类 抗结核类50 74 63 48 69 57 49 74 24 0 7676 抗生素类2 2 99 2 2 90 1 1 52 1 0000 肿瘤药10 14 93 12 17 39 11 16 67 0 9432 抗甲状腺药0 0 00 2 2 90 0 0 00 0 3301 镇痛和非甾体类抗炎药0 0 00 1 1 45 1 1 52 0 7723 心血管药物1 1 49 0 0 00 0 0 00 0 6584 激素衍生物0 0 00 1 1 45 0 0 00 1 0000 中草药与 生物碱 5 7 46

9、3 4 35 5 7 58 0 7233 偶尔再次用药出现肝 损 无65 97 01 69 100 00 65 98 48 0 3225 有2 2 99 0 0 00 1 1 52 用药开始至 肝损出现时间 天 46 00 82 8233 46 89 6318 47 20 712 9598 0 2277 3组患者治疗终点比较 p 三组约30 左右的患者在治疗 1周时 肝功能复常达治疗 终点 累计65 左右患者在治疗2周时达治疗终点 治疗3 周时 累计达治疗终点的患者在A B C三组分别为 82 54 75 76 82 81 三组治疗终点的比较无统计学 意义 P 0 9238 组别总例数用药 1周用药2周用药3周用药4周 三组治疗终点比较 统计量P值 A组6319 30 16 21 33 33 12 19 05 11 17 46 0 1585 0 9238 B组6623 34 85 21 31 82 6 9 09 16 24 24 C组6419 29 69 27 42 19 7 10 94 11 17 19 ALT AST下降中位数比较 IU L ALT AST下降中位数100mg 20

10、0mg甘美组显著高于硫普罗宁组 天晴甘美ALT AST复常率高于硫普罗宁 1 ALT各组治疗后的复常率的情况和比较 三组ALT复常率的差异有统计学意义 P 0 0101 其中200mg甘 美组ALT复常率高于硫普罗宁组 P 0 007 而其他组间差异无 统计学意义 2 AST各组治疗后的复常率的情况和比较 三组AST复常率的差异有统计学意义 P 0 0164 其中200mg甘美 组ALT复常率高于硫普罗宁组 P 0 011 而其他间的差异无统 计学意义 天晴甘美肝功能单项疗效优于硫普罗宁 对治疗前异常的单项主要肝功能指标 ALT AST TBIL AKP 分别计算复常率 并按下列标 准进行判断 以评估各单项指标的疗效 治疗终点时三组总有效率之间的差异有统计学意义 P 0 0005 其中100mg甘美组和 200mg甘美组的总有效率高于硫普罗宁组 P 0 010和0 002 天晴甘美肝功能综合疗效优于硫普罗宁 对治疗前异常的肝功能指标 ALT AST TBIL AKP 按下列标准进行判断 以评估综 合疗效 三组总有效率之间的差异有统计学意义 P 0 0005 其中100mg甘美组和200

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