丙酸倍氯米松福莫特罗治疗哮喘的药理学基础2014课件

1、丙酸倍氯米松/福莫特罗 治疗哮喘的优秀药理学基础,吸入性糖皮质激素丙酸倍氯米松 的优秀药理特性,ICS与临床相关的药理特性,Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19.,丙酸倍氯米松代谢为活性产物17-单丙酸倍氯米松,丙酸倍氯米松是受体亲和力低的前体药物，95%的丙酸倍氯米松吸入后在肺内迅速被酶水解为活性代谢物17-单丙酸倍氯米松，最终水解为无活性的倍氯米松。,Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.,丙酸倍氯米松经肺部和吞咽两条途径进入系统循环,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,肺部沉积 （10-50%）,肺,自肺 完全吸收,系统循环,系统副作用,首过失活,肝,自胃肠道 吸收,胃肠道,吞咽 （50-90%）,口咽部沉积,口服可生物利用部分,17-BMP水解速度远比21-BMP快，因此36-48h后，血中只能见到21-BMP和B，BDP和17-BMP无法检测出,丙酸倍氯米松经吞咽入血后的水解过程

2、,吞咽入血后，丙酸倍氯米松水解速度较慢（半衰期4.7h）,BDP,17-BMP,21-BMP,酯交换作用,（第1小时内约10%）,B,Wurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94.,丙酸倍氯米松血浆蛋白结合率高，与布地奈德和 氟替卡松类似,可降低系统风险,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,血浆蛋白结合率（%）,丙酸 倍氯米松,布地奈德,环索奈德,des- 环索奈德,氟尼缩松,氟替卡松,糠酸 莫米他松,曲安奈德,丙酸倍氯米松分布容积低，全身效应低,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,分布容积（L）,丙酸 倍氯米松,布地奈德,环索奈德,des- 环索奈德,氟尼缩松,氟替卡松,糠酸 莫米他松,曲安奈德,丙酸倍氯米松半衰期短于布地奈德和氟替卡松， 系统风险低,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,半衰期（h）,丙酸 倍氯米松,

3、布地奈德,环索奈德,des- 环索奈德,氟尼缩松,氟替卡松,糠酸 莫米他松,曲安奈德,丙酸倍氯米松系统清除率快，优于布地奈德和氟替卡松，可降低潜在的系统作用,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,系统清除率（L/h）,丙酸 倍氯米松,布地奈德,环索奈德,des- 环索奈德,氟尼缩松,氟替卡松,糠酸 莫米他松,曲安奈德,丙酸倍氯米松对肾上腺皮质的抑制作用显著低于氟替卡松，与布地奈德类似,Lipworth BJ, et al. Arch Intern Med 1999; 159:941-55.,0.2,0.4,0.8,1.6,2.0,激素剂量（mg/d）,0,20,40,60,80,100,尿皮质醇抑制率（%）,氟替卡松,丙酸倍氯米松,曲安奈德,布地奈德,P0.05 氟替卡松 vs. 丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之间无显著差异,一项荟萃分析，纳入27项研究，评估吸入性糖皮质激素治疗的全身不良反应。,丙酸倍氯米松不影响哮喘患者身高发育,Allen DB, et al. J Allergy Clin Immunol

4、 1994; 93(6):967-76.,0.00,1.20,2.40,3.60,4.80,6.00,0.00,180.00,360.00,540.00,720.00,900.00,-0.700,-0.400,-0.100,-0.200,0.500,0.800,1.100,无身高损害,有身高损害,效果,中位持续时间（年）,中位剂量（g）,丙酸倍氯米松持续治疗时间久与无身高损害显著相关（r=+0.273，Z=1.977，P=0.0240）,丙酸倍氯米松治疗剂量高与无身高损害显著相关（r=+0.263，Z=2.144，P=0.0160）,一项荟萃分析，纳入包含810例哮喘患者的21项研究，评估糖皮质激素对哮喘患者身高的影响。,丙酸倍氯米松激素等效剂量与氟替卡松类似 低于布地奈德,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2012.,丙酸倍氯米松经肺吸入后的水解过程,Wurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 19

5、90; 11(5):381-94.,BDP,17-BMP,丙酸倍氯米松被支气管上皮细胞吸收后，在肺细胞的细胞液中，快速水解为17-单丙酸倍氯米松（半衰期10.4min）,B,17-BMP在肺细胞液中的稳定性较高，即使存在酶的情况下也保持稳定，2h内仅有10%水解为B，保证长效抗炎,丙酸倍氯米松肺部生物利用度高，作用强,Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19.,肺部生物利用度（%）,丙酸倍氯米松,布地奈德,环索奈德/ des-环索奈德,氟替卡松,糠酸莫米他松,丙酸倍氯米松可在肺内形成“蓄水池”，延长肺部滞留时间，与酯化作用类似,Boobis AR. Respir Med 1998; 92:2-6.,丙酸倍氯米松水解为17-单丙酸倍氯米松取决于丙酸倍氯米松的溶解速度,丙酸倍氯米松水溶性小 在肺内形成“蓄水池”,BDP,延长肺部滞留时间,与布地奈德的酯化作用类似,17-单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力 约为丙酸倍氯米松的25倍，抗炎活性高,Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001;

6、 51:400-9.,丙酸 倍氯米松,17-单丙酸倍氯米松,21-单丙酸 倍氯米松,倍氯米松,相对受体亲和力,17-单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力 高于布地奈德，抗炎作用强,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,相对受体亲和力,丙酸 倍氯米松,地塞米松 （参考）,布地奈德,17-单丙酸倍氯米松,丙酸 氟替卡松,17-单丙酸倍氯米松具有适中的亲水性 易于穿过黏液层,Pedersen S, OByrne P. Allergy 1997; 52(suppl 39):1-34.,亲水性（g/ml）,17-单丙酸 倍氯米松,布地奈德,丙酸 氟替卡松,氟尼缩松,曲安奈德,丙酸 倍氯米松,17-单丙酸倍氯米松局部抗炎效应长,受体亲和力高 可延长作用时间,水溶性低 可缓慢释放,+,17-单丙酸倍氯米松的局部浓度相对低但长效 使得局部抗炎效应较长,Wurthwein G, et al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94.,17-单丙酸倍氯米松的亲脂性适中，高于布地奈德，肺内滞留时间长,Ke

7、lly HW. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S36-S51.,相对亲脂性,丙酸 倍氯米松,17-单丙酸 倍氯米松,布地奈德,氟尼缩松,氟替卡松,曲安奈德,地塞米松,ICS亲脂性的最佳范围为3.5-4.5 超过这个范围会导致受体亲和力增加的同时活性降低,17-单丙酸倍氯米松具有独特结构 C21位游离羟基，可延长肺部滞留时间,17-单丙酸倍氯米松具有C21位游离羟基： 独特的酯化作用，延长在气道滞留时间，长效抗炎,Tunek A, et al. Drug Metab Dispos 1997; 25:1311-7.,17-单丙酸倍氯米松具有一定的酯化作用，可延长肺内滞留时间,Nave R, et al. Respir Res 2007; 8:65.,人肺组织中的脂肪酸酯量（nmol/vial）,2小时,6小时,24小时,17-单丙酸倍氯米松在肺部吸收迅速，优于布地奈德和氟替卡松，起效快,Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.,17-单丙酸倍氯米松,布地奈德,平均吸收时间（h）,

8、氟替卡松,ICS的肺部平均吸收时间，即药物分子吸收入系统循环需要的平均时间,17-单丙酸倍氯米松吸入给药较静脉给药半衰期长，肺部滞留时间长,Kelly HW. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S36-S51.,半衰期（h）,17-单丙酸倍氯米松,布地奈德,静脉给药半衰期,吸入给药半衰期,可通过比较静脉给药和吸入给药后的半衰期评估ICS的肺部滞留时间，亲脂性不是唯一的评价标准。,17-单丙酸倍氯米松生成无活性的最终代谢物，可增强安全性 氟替卡松和布地奈德本身即是活化形式且保持不变,1. Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9. 2. Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7S15.,丙酸氟替卡松,布地奈德,小结：丙酸倍氯米松符合有效安全的ICS条件,快速水解为活性代谢物及非活性最终代谢物 受体亲和力强 适中的亲脂性和亲水性，肺部滞留时间长 吸收快，肺部生物利用度高 血浆蛋白结合率高，系统

9、半衰期短，清除率高 不抑制肾上腺皮质作用，不影响身高发育,长效2受体激动剂福莫特罗 的优秀药理特性,福莫特罗起效快、作用久，是2受体完全激动剂,Lotvall J. Respir Med 2001; 95(Suppl B): S7-S11.,福莫特罗快速起效，与沙丁胺醇类似，优于沙美特罗 速效,1. van Noord JA, et al. Eur Respir J 1996; 9:1684-8. 2. Politiek MJ, et al. Eur Respir J 1999; 13:988-92.,福莫特罗,沙美特罗,沙丁胺醇,安慰剂,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,FEV1恢复至基线值85%的几何平均时间（分）,*,*,7.2,6.5,14.1,34.7,一项随机双盲、交叉、双模拟研究，纳入17例轻至中度哮喘患者，使用乙酰甲胆硷使患者FEV1降低至少30%后，分别给予福莫特罗12g、沙美特罗50g、沙丁胺醇50g和安慰剂吸入治疗，评估患者的肺功能。,* P0.017 vs. 福莫特罗 P=0.69 福莫特罗 vs. 沙丁胺醇,0,10,20,30,40,50,60,0,20,40,60,80,100,120,140,sGaw平均变化（%基线值）,时间（分）,*,*,*,*,*,*,*,*,福莫特罗 24g,沙美特罗 50g,沙丁胺醇 200g,* P0.05 福莫特罗 vs. 沙美特罗,一项随机、双盲、交叉研究，纳入30例稳定期中度哮喘患者，分别给予福莫特罗24g、沙美特罗50g和沙丁胺醇200g吸入治疗，评估患者的肺功能。,福莫特罗持续作用长达24小时长效,Lotvall J, Ankerst J. Respir Med 2008; 102: 449-56.,0,4,8,12,16,20,24,0,5,10,15,20,25,FEV1（% 较安慰剂改善）,福莫特罗 54g,福莫特罗 18g,

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