详解仿制药研发具体流程

1、WORD格式整理分享详解仿制药研发具体流程目录一、综述2二、仿制药研发项目汇总3三、仿制药的研发具体步骤：5（一）产品信息调研5（二）前期准备（约一个月完成）：51、参比制剂的采购52、原料采购53、色谱柱及对照品采购54、辅料采购：65、包材的采购：6（三）处方工艺研究61、原辅料及参比制剂的检验62、处方工艺摸索63、初步验证工艺84、中试生产及工艺验证8（四）质量研究91、质量研究项目的选择及方法初步确定 92、质量标准的方法学验证103、质量对比研究124、质量标准的制定14（五）稳定性研究（中试产品）14专业资料（六）药理毒理研究16（七）申报资料的撰写、整理16（八）申报临床及申报现场核查17（九）临床研究17（十）申报生产17一、综述根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料 药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售， 经过国内外广泛使用，其安 全性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。2、增加批准前生产现场的检查。3、按照CTD格式要求提供申报资料

2、，使申报规范，统一。4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产 出质量恒定的产品。&提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论：仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要 求是做到“同”。方法为对比研究。1. 安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质， 而液体制剂除控制有关 物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要 将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对 比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。2. 有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指 标1；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常 重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾 剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内容：分别进行溶出曲线对比；

3、粒度分布对比；渗透压及黏度对比。3. 晶型：晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同， 从而导致生物利用度不 尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难 度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为1012个月）项目项目内容所需时间（一）产品信息调研质量标准、工艺处方等-周（二）前期准备1、参比制剂的采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅料采购5、包材的采购（可放置中试之前）一个月（三）处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验2、处方工艺摸索2.1辅料相容性试验2.2处方筛选3、初步验证工艺3.1 三批小试3.2 样品检验3.3 确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证4.1 中试批量4.2 中试生产4.3 工艺验证一周两个月半个月半个月（四）质量研究1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证一周中试产品2.1 质量标准的初步验证（在中试之前）2.2 系统的方法学验证（中试产品

4、）3、质量对比研究4、质量标准的制定后一个月一个月（五）稳定性研究1、影响因素试验2、加速试验3、长期试验4、中间条件试验5、稳定性研究结果的评价 另：包材相容性试验半个月 与加速及 长期同步6个月6个月（六）药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品（七）申报资料的撰写、整 理1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试 验完成后 1个月内（八）申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复 检。一个月（九）临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验（十）申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。一至两个 月三、仿制药的研发具体步骤：（一）产品信息调研（约一周完成）是否有合法原料提供；临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料 ； 国内及进口制剂剂型及规格；产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）； 原研处方组成及工艺研究资料；药品的稳定性资料；专利情况；生产注册情况（产 品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）；参

5、比制剂来源等。（二）前期准备（约一个月完成）：1、参比制剂的采购1）首选已进口或本地化生产的原研产品2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品， 如 在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。 如果 上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提 下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应 能达到其中最优产品的质量。4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品， 在充分考虑立题合理性的前 提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。2、原料采购可选用几个厂家的小样进行对比后，采购质量较好的（需提供原料厂家资质、 发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件）。3、色谱柱及对照品采购在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后， 再对色谱柱及对照品进行采购。包 括：色谱柱的型号，规格，生产厂家；对照品的种类（含异构体）；对照品的规格； 对照品的用途（UV或含测用）;对照品采购量（注

6、明价格）。4、辅料采购：根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采 购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销 合同等证明性文件）。辅料选用标准：首选药用级；无药用级，口服制剂及局部用制剂可选用食用 级。若也无食用级，考虑更换辅料。5、包材的采购：在参比制剂购买以后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，拟定包材 种类（厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购 销合同等证明性文件）：包材的种类（口服或注射级）；包材的规格（包装规格）；包 材药用标准（药典标准或是注册标准）；采购量。此项工作可放缓。（三）处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验（约一周完成）：确定原辅料的合法来源；参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验； 出具检验报告书。对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。 如 固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定，对 PH值敏感的药物制剂测定 5%昆悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗透压及 PH值等。检验结果汇总。通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本性能。2、处方工艺

7、摸索2.1辅料相容性试验(1) 口服固体制剂：通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太 多要求时：若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下， 可 不做此试验；若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容 性试验；若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。具体做法：选若干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性 指导原则中影响因素的实验方法，在高温 60度、强光、高湿(RH75% RH92.5%) 试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要 时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验， 以判别是原料药本身的变化还是辅 料的影响。对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及 保存条件有特殊要求时：即使查到原研药的处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产 厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对 简单一些。例：经过查找原研药的处方，所用辅料为：XXX XXX XX，在此基础上，将原料和所有辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料

8、做平行对照，在高温 60度、强光、高湿(RH75% RH92.5%试验。分别于0天、5天、10天取样。重 点考察性状、含量、有关物质等。(2)液体制剂：液体制剂可不进行此项试验2.2处方筛选（一般采用单因素试验的方法，必要时候可采用正交法 ）通过上述的辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。固体口服制剂： 先按照辅料的常规用量和常规工艺，以制剂基本性能（如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等）为指标进行初步筛选。 选出两到三个基本性能合格的处方样品，进行溶出度曲线测定，与原研制 剂进行比较，找出差距，调节辅料的用量，使溶出曲线达到一致。 确认两个或三个最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响 因素研究，研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定， 基本上选用主药敏感的 因素即可!不要求全部因素都做。 初步确定处方工艺。（2）液体制剂： 根据参比制剂的基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。 对于防腐剂的用量，若可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量，可直接参照原研药的用量。若没有文献资料，需做一抑菌性试验，选用最低有效量。具体做法：首先参考该防腐剂的常规用量，然后设定三至四个浓度，可以用 等比的浓度。例如X的常规用量为0.2%1.0%,可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8% 四个浓度来进行试验。试验操作和判定标准参照中国药典附录。 选出一至两个基本性能合格的处方样品， 与原研进行影响因素试验，实验 项目可适当简化，如只进行高温 60度这一条件即可，初步判定稳定性。 初步确定处方工艺。3、初步验证工艺3.1三批小试用拟定的处方工艺放大生产三批，样品规模片剂可为1000片/批，液体制剂 可为500g/批。并填写生产批记录。3.2样品检验检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标 准草案，草案应不低于被仿标准。产品合格，确定处方工艺；产品不合格，则重 新进行处方工艺筛选。检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报 告单。3.3确定处方工艺在证实拟定处方工艺的可行性后，确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证根据公司条件及相关指导原则，拟定中试生产和工艺验证同时进行。因此， 要求上一阶段的工作必须扎实，检测结果必须准确无误。4.1中试批量：根据法规要求和公司现状，

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