硕士论文--红霉素衍生物的合成与生物活性研究
53页1、 沈阳药科大学硕士学位论文红霉素衍生物的合成与生物活性研究差陋四勰丽懈科大埔研究生姓名: 屈英薇药物化学所学专业:张为革副教授指导教师:二零零七年五月中文摘要沈阳药科大学硕士论文摘 要红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物,它的使用已有五十余年的历史。在长期的临床实践中人们发现,红霉索及其结构类似物除具有抗菌作用和消化道运动促进作用外,还表现出其它一些生物活性,其中,抗炎活性最为引人注目。临床实践证明,长期应用小剂量红霉素治疗弥漫性泛细支气管炎 ,取得了良好疗效,而且人们确信这种作用不是由于其抗菌活性而应归因于它的抗炎活性。目前的研究工作初步证实,红霉素等大环内酯类抗生素可诱导淋巴细胞等炎症细胞凋亡,特别是对核转录因子.活化的抑制作用被认为是该类化合物抗炎作用机理的核心。本论文分别以红霉素、罗红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素作为研究大环内酯类化合物抗炎活性的先导化合物,通过对先导化合物的位胺基、位成肟后羟基局部的化学修饰和大环内酯二聚物的制备,对先导化合物进行了结构优化,共设计、合成了个目标化合物。参照文献方法完成了先导化合物的 位二甲胺基单去甲基化产物和位成肟产物的合成。以.单
2、去甲基红霉素和.单去甲基克拉霉素为原料,通过酰基化反响制备了.等胺基酰化产物。以红霉素肟为原料,反式.二溴.丁烯为烷基化试剂,为原料,在,位和位与不同的烷基化试剂反响,制备了.;在位进行酰基化反响,而在位进行烷基化反响制备了和。以先导化合物的单去甲基化产物为原料,以氯乙酰氯为酰基化试剂,制备了大环内酯二聚物。利用、和等仪器分析方法确定了个目标化合物的化学结构,并对局部化合物的数据进行了简单的归纳和分析。在体外活性测试过程中,选用了人淋巴细胞白血病细胞株,并利用四甲基偶氮唑盐比色法测定了局部化合物的体外抗炎活性。药理试验结果说明,红霉素、克拉霉素、.单去甲基红霉素.、化合物和对淋巴细胞增殖都具有一定的抑制作用,且红霉素衍生物抑制淋巴细胞增殖活性与其抗菌活性是彼此独立的。关键词:红霉素衍生物;合成;抗炎活性沈阳药科大学硕士论文 , . , .盯,.赳曲 . ., ,. . ./雠? .;? :关于学位论文独立完成和内容创新的声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含
3、为获得任何教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何奉献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。签字日期:珈叼年月,日学位论文作者签名:伍紫搬学位论文版权使用授权书论文?红霉素衍生物的合成与生物活性研究?系制药王程学院荭物丝堂专业厘墓薇作者姓名在沈阳药科大学攻读博士口/硕士口学位而完成的作品。本学位论文作者完全了解学校有关保存、使用学位论文的规定,同意学校保存并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权沈阳药科大学可以将本学位论文的全部或局部内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于、保密口,在年/口五/ 年解密后适用本授权书。、不保密囹。请在以上相应方框内打“作者签名:日期:伽订年月/,厂日厥缀导师签名:日期:冲/月日杵第一章前言沈阳药科大学硕士学位论文第一章前言炎症是机体对有害刺激产生的一种防御反响,保护机体免受异物或致病因素的侵袭。但防御反响又难免会损伤机体,临床表现为炎症局部出现红、肿,热、痛及功能障碍,同时还伴有不同程度的全身反响,如发热、血液内自细胞增多、单
4、核巨噬细胞系统增生、实质器官的病变等。类风湿关节炎、骨关节炎、肺纤维化、鼻炎等炎症疾病发病率高且难以治愈,对人类健康构成严重威胁【川。现有的抗炎药物存在一定的缺乏之处,临床上迫切需要抗炎活性突出且副作用轻微的新型抗炎药物,用于治疗与炎症相关的各种疾病。.抗炎药物研究进展目前临床使用的抗炎药物主要包括非甾体抗炎药物 删,和糖皮质激素类,抗炎药物两大类。常用的非甾体抗炎药主要是花生四烯酸环氧化酶,抑制剂。包括和两种同工酶,.是组成酶,与具有胃肠道保护作用的前列腺素的合成有关;是一种诱导酶,正常情况下在机体大多数组织平滑肌细胞、血管内皮细胞、炎性细胞除外中无表达,但当受到生长因子、丝裂原、内毒素等致炎因子或细胞因子刺激后迅速产生,进而促进组织大量合成致炎性,引起组织的炎症反响。.是抗炎作用的靶酶,抑制的活性即可到达治疗的目的【,。传统的对和.缺乏选择性,在抑锘的同时也抑制了的活性,不可防止地产生了胃肠道副作用。选择性抑制剂是近年上市的新型抗炎药物,抗炎活性突出,胃肠道副作用较小。第一代选择性抑制剂包括尼美舒利,等甲基磺酰苯胺类和以奥沙普嗪,为代表的二芳基取代杂环类化合物。随后又对二芳基取代杂
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