EB病毒感染相关性疾病治疗原则

1、EB病毒感染相关性疾病治疗原则 一、EB病毒生物学性状 EB病毒（Epstain-Barr Virus, EBV）是一双链DNA病毒，属于疱疹病毒科， 亚科，人感染EBV后建立终身潜伏感染，人群感染率超过90%。原发EBV感 染时，EBV先是在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染附近的B淋巴细胞，受 到感染的B淋巴细胞进入血液循环可以造成全身性感染。EBV原发感染后， 大多数无临床症状，尤其是6岁以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病，但在儿 童期、青春期和青年期 ，约50%的原发性感染均表现为IM。一旦感染，EBV 在人体B细胞建立潜伏感染，在机体免疫功能下降和某些因素触发下，潜伏的 EBV可以被再激活，引起病毒复制及临床疾病。 EBV在正常人群中感染非常普通，约90%以上的成人血清EBV抗体阳性。 EBV主要通过唾液传播，也可经输血传染。 EBV感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM） ，慢性活动性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV） ,EBV 相关噬血淋巴组织细

2、胞增生症（Epstein-Barrviurs-related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome, EBV-HLH），后两种疾病是较为严重的EBV感染 相关疾病，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切 相关，预后不良。 二、EBV感染的实验室诊断方法 1、EBV特异性抗体检测：抗EBV-CA（衣壳抗原）-IgM抗体阳性一直是EBV相 关性IM的诊断依据。 机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体，随着感染的继续和 进展，抗体亲合力升高。因此，低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染。 有研究报道，90以上的原发性急性EBV感染病人在临床症状出现10天内可 检测到抗EBV-CA-IgG低亲合力抗体；在病程30大后，仍有50的病人可以 检测到抗EBV-CA-IgG低亲合力抗体。结合抗EBV-NA-IgG阴性和抗EBV-CA -IgG抗体为低亲合力抗体其诊断原发性EBV感染的敏感性和特异性为100 。 2、嗜异凝集抗体试验：也称“Monospot”试验。在EBV还未确定为IM的病因之前 ，1932年引入临床实践诊断IM。

3、当时发现IM患者的血清或血浆可以凝集马或 绵羊的红细胞。该抗体在病程第12周出现，持续约6个月。在青少年原发性 EBV感染中其阳性率可达80-90，约10的青少年缺乏对嗜异性抗体的阳 性反应。小于5岁者，很可能阴性。有报道称50的4岁以下EBV感染IM患者 该试验可为阴性。 3、EBV病毒载量检测：EBV载量检测可以鉴别EBV健康携带者的低水平复制与 EBV相关疾病患者高水平活动性感染。活动性EBV感染或EBV相关肿瘤患者 血清或血浆中常有高水平的EBV-DNA载量，而EBV健康携带者血淋巴细胞内 可能存在低水平的EBV-DNA载量，其血清或血浆中检测不到EBV-DNA。 4、EBERS原位杂交试验：EBV潜伏感染的细胞含有少量的EBERlEBER2（ EBERS）转录子，其主要功能是抑制干扰素介导的抗病毒效应和凋亡。该转 录子不翻译成蛋白质，每个EBV潜伏感染的细胞含有大约106拷贝EBERS，被 认为EBV潜伏感染的最好标志物，因此，原位杂交检测肿瘤细胞中EBERS是 诊断肿瘤是否EBV相关的金标准。 EBV感染相关疾病的诊断 1、传染性单核细胞增多症(IM) IM是原发性EBV感

4、染所致，典型临床三联征为发热，咽峡炎和颈淋巴结 肿大，可合并肝脾肿大，外周血异形淋巴细胞增高。IM是一良性自限性疾病 ，多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。 1.1、临床特点：1）发热：约1周，重者2周或更久，幼儿可不明显。（2）咽峡 炎： 50有灰白色渗出物，25上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。（ 3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。（4）脾脏肿 大：50的病例可伴脾大，持续23周。(5)肝脏肿大：发生率约1015 。（6）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。（7）其他：50 病例可有眼睑水肿。 1.2、诊断指南：（1）下列临床症状中的3项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝 脏肿大、脾脏肿大：（2）下列3条实验室检查中任一项：抗EBV-CA-IgM 和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性；抗EBV-CA-IgM阴性 ，但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体。嗜异凝集抗体阳性。 外周血异型淋巴细胞比例10。同时满足以上2条者可以诊断为EBV-IM 。 1.3、治疗原则：EBV-IM多数预后良好，以对症治疗为主

5、。（1）休息。急性期 应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎治疗。（2）在 疾病早期，可以考虑使用如下抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛 韦。此类药物通过抑制病毒多聚酶，终止DNA链的延伸。干扰素。在细胞 表面与特殊的受体结合，诱导细胞产生一种抗病毒蛋白(AVP)，选择性地阻 断宿主细胞。mRNA的传递和蛋白合成，使病毒不能复制。（3）抗生素的使 用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以 免引起皮疹，加重病情。（4）肾上腺糖皮质激素的应用：重型患者发生咽喉 严重病变或水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板减少 性紫癜等并发症时，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状。（5）防治脾破 裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作。限制或避免运动，由于IM脾脏 的病理改变恢复很慢，因此，IM患儿尤其青少年应在症状改善后23个月甚 至6个月才能剧烈运动。进行腹部体格检查时动作要轻柔。注意处理便秘 。IM患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。 2、慢性活动性EBV感染(CAEBV) 表现为IM症状持续存在或退而复现，伴发多脏

6、器损害或间质性肺炎、视网膜 眼炎等严重并发症，称为CAEBV。CAEBV预后较差，部分最后并发淋巴瘤 。 临床特点：CAEBV的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大 、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛 痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括恶性淋巴瘤 、DIC、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状 、心肌炎、间质性肺炎及白血病。 诊断指南：诊断CAEBV可参考如下标准：1、持续或反复发作的传染性单核细 胞增多症类似症状和体征：一段来说，下述症状持续3个月以上方可诊断 CAEBV，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血 细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎等，2、EBV病感染及引起组织病理损害的 证据：下述标准l条即可诊断CAEBV：(1)血清EBV抗体滴度异常增高，包括 抗VCA-IgGl:640或抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳性：（2）在感染的组 织或外周血中检测出EBER-l阳性细胞；（3）外周血PBMC中EBV-DNA水平 高于102.5拷贝/g DNA，（4）受累

7、组织中EBV-EBERS原位杂交或EBV-LMPl 免疫组化染色阳性：（5）Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA ：3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。 1.3、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗 方案或采用综合治疗方案。（1）免疫治疗及化疗：（2）造血干细胞移植： （3）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（4）干扰素和 细胞因子。可用或干扰素和白介素2等制剂。 3、EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症(EBv-HLH) 噬血淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocvtosis, HLH)是以 发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一 组临床综合征，是一种严重威胁患者的过度炎症反应性疾病。本病曾经的5年 生存率仅22， EBV-HLH是EBV感染诱发的一类HLH，是继发性HLH中最重要的类型 ，多见于日本及中国等亚洲人群，其发病机制为EBV感染的CTL细胞和NK细 胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞(LGLs)并异常增生，产生高细胞因子血症 及巨噬细胞活化，从而造成

8、广泛的组织损伤。 1.1、临床特点：EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾 淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血 病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内 出血。 1.2、诊断指南：EBV-HLH的诊断包括HLH的诊断和EBV感染两个方面。（1） HLH诊断标准：依据HLH-2004方案，以下8条有5条符合即可诊断HLH： 发烧；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白90g/L，血小板 100109/L，中性粒细胞1.0109/L；高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原 血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NK细胞活力降低或缺乏； 血清铁蛋白500mg/L：可溶性CD25(SIL-2R)2400U/ml。(2)EBV感染的证 据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染或活动性感 染；分子生物学方法包括PCR、原位杂交和Southern杂交从患者血清、骨 髓、淋巴结等受累组织检测EBV阳性。 1.3、治疗原则：EBV-HLH预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。 除常规的对症支持治疗外，主要有

9、化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（1）化学 免疫疗法：自HLH-94治疗方案应用以来，病人的预后获得很大改善。最新的 化学免疫治疗方案是国际组织细胞病协会在HLH-94方案基础上修订而成的 HLH-04方案14。该方案包括足叶乙甙(etoposide，VP-16)、地塞米松、氨甲 喋呤环孢霉素A等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为40周 。（2）骨髓移植治疗：对于发生于家族性HLH、X性连锁淋巴组织增生症和 慢性活动性EBV感染的EBV-HLH，以及难治性病例，需要进行骨髓移植治疗 15,16。（3）抗EBV特异性治疗：阿昔洛韦等抗EBV特异性治疗对EBV- HLH无效。 v奥司他韦特殊人群的使用 妊娠期妇女 孕产期妇女是流感季甲流的高危人群，对于妊娠及哺乳妇女奥司他韦的过量 治疗的安全性仍缺乏相关研究数据，孕妇分级为C级。但是，鉴于妊娠感染 甲型H1N1 流感危重症病例的高发病率和死亡率，美国CDC相关指南、中国 卫生部印发的“孕产期妇女甲流防治指南（试行）”、英国PHE相关指南推荐 确诊或流感样症状的孕产期妇女尽早使用奥司他韦进行治疗或预防。 说明书这么写的 对大鼠和家兔进

10、行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。 对大鼠进行的生育和生育毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生 育能力产生影响。 哺乳期妇女 Wentges-van Holthe 13 等人对哺乳期妇女使用奥司他韦后，从乳汁分泌的 奥司 他韦及其活性代谢产物的含量进行了测试。测试结果表明，乳汁中检测到的 最大奥司他韦及其代谢产物的含量为38.2 ng/ml和39.5 ng/ml，如果将其含量 全部换算以奥司他韦记则相当于81.6ng/ml奥司他韦，婴儿通过乳汁分泌得到 奥司他韦的量相当于是每天0.012 mg/kg。这个给药量比起每天24 mg/kg的 儿科给药量是非常小的，因此哺乳期妇女使用奥司他韦也是非常安全的。 肾功能不全患者 对肌酐清除率大于30毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在10-30毫 升/分钟的患者，推荐使用剂量减少为每次75毫克，每日1次，共5天（流感预 防时推荐剂量降低为磷酸奥司他韦75毫克隔日1次或每日30毫克）。不推荐将 磷酸奥司他韦用于肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者和严重肾功能衰竭、需 定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者。无肾功能衰竭儿童的

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