现场流行病学的基石病例定义.ppt

现场流行病学的基石现场流行病学的基石————病例定义病例定义刘刘 明明 斌斌20102010年年2 2月月2525日日南昌市疾病预防控制中心南昌市疾病预防控制中心中国现场流行病学培训项目中国现场流行病学培训项目主要内容主要内容ContentsØ为什么要使用病例定义？为什么要使用病例定义？ Why use a case definition?Ø什么是病例定义？什么是病例定义？ What is a case definition?Ø敏感度和特异度问题敏感度和特异度问题 Sensitivity and specificityØ构建病例定义构建病例定义 Construction of case definitionsØ监测系统病例定义应用实例监测系统病例定义应用实例 Applying case definitionsØ病例一览表病例一览表 Line ListingØ疾病的时间序列疾病的时间序列 Time sequence of illness为什么使用病例定义为什么使用病例定义? Why use a case definition?•医生、护士、实验室和其他人员依法报告医生、护士、实验室和其他人员依法报告 Doctors, nurses, laboratories, and others report notifiable events •资料产生外在变异资料产生外在变异 Produces extraneous variability in these data•减少变异性以便：减少变异性以便： Need to minimize this variability to:–监视趋势监视趋势 Monitor trends–评价干预效果评价干预效果 Evaluate the effectiveness of intervention activities–地区间的比较地区间的比较 Compare areas–比较结果应真实反应疾病本身的变化和不同比较结果应真实反应疾病本身的变化和不同 Comparisons must reflect changes or differences in the disease疾病监测的病例定义必须始终保持一致疾病监测的病例定义必须始终保持一致Case definitions for surveillance need to be consistent over time.报告病例数报告病例数Reported Cases年份年份Quarter year2005－－2006年某社区病毒性肝炎每周报告发病率年某社区病毒性肝炎每周报告发病率Viral Hepatitis by week for one county, 2005-2006 乙肝乙肝HBV未分型肝炎未分型肝炎Unspecified hepatitis2005－－2006年某社区剔除社区医院的病毒性肝炎每周报年某社区剔除社区医院的病毒性肝炎每周报告发病率告发病率Viral Hepatitis for a county with and without one hospital, 2005-2006剔除社区医院社区总报告发病率病例的错误分类可导致流行病学分析偏差病例的错误分类可导致流行病学分析偏差Misclassified cases can bias epidemiologic analysis暴露暴露Exposed病例病例 Cases非病例非病例Not Cases合计合计Total真实真实True相似疾病相似疾病Similar disease小计小计Total是是 Yes 80201009001000否否 No2020409601000合计合计Total1004014018602000暴露组发病率暴露组发病率 Rate in exposed 10%未暴露组发病率未暴露组发病率 Rate in unexposed4%相对危险相对危险 Risk ratio（（RR））2.5危险差异危险差异 Risk difference 6%完美的病例分类则可给出不同的率完美的病例分类则可给出不同的率Perfect classification gives different rates暴露暴露Exposed病例病例Cases非病例非病例Not Cases合计合计Total真实病真实病例例True相似疾病相似疾病Similar disease合计合计Total是是 Yes 800809201000否否 No200209801000合计合计Total100010019002000暴露组发病率暴露组发病率 Rate in exposed 8%10%未暴露组发病率未暴露组发病率 Rate in unexposed2%4%相对危险度相对危险度 Risk ratio（（RR））4.02.5危险差异危险差异 Risk difference 6%6%在消灭某种疾病在消灭某种疾病X的过程中与其相似疾病的发病率等于的过程中与其相似疾病的发病率等于10During elimination of disease X the incidence of similar disease = 10相似疾病相似疾病Similar disease疾病疾病XDisease X监测到的疾病总数监测到的疾病总数Total disease detected在消灭某种疾病在消灭某种疾病X的过程中与其相似疾病的发病率等于的过程中与其相似疾病的发病率等于1During elimination of disease X the incidence of similar disease = 1监测到的病例总数监测到的病例总数Total disease detected疾病疾病XDisease X相似疾病相似疾病Similar disease什么是病例定义什么是病例定义? What is a case definition? •一套标准一套标准 A set of standard criteria•用于确定是否感染用于确定是否感染 Used to decide if a person has an infection•保证卫生统计结果是真实可信的保证卫生统计结果是真实可信的 Assures that differences in health statistics are real •根据目的不同而不同根据目的不同而不同 Varies with the purpose不同专家会对同一（群）病人进行相同分类吗不同专家会对同一（群）病人进行相同分类吗？？Will experts classify the same patients the same?•10位专家会诊位专家会诊100位病人位病人 10 experts review 100 patients •每位专家均将他们划分为某病病人或非病人每位专家均将他们划分为某病病人或非病人 Each expert classifies them as a case or not a case of a disease X•每位专家会按同样方法对每位病人进行分类吗？每位专家会按同样方法对每位病人进行分类吗？Will every expert classify every patient the same way? Case or not a case?是否可能存在完美专家？是否可能存在完美专家？Will one expert be perfect?•假设一位专家审阅假设一位专家审阅100位病人的诊疗记录位病人的诊疗记录 One expert reviews 100 patient records.•他将如何判定病人与非病人？他将如何判定病人与非病人？ A case or not a case of a disease X?•一个月后同一专家重新审阅上述一个月后同一专家重新审阅上述100位病人的诊疗位病人的诊疗记录又将如何？记录又将如何？ One month later the expert reviews the same 100 records.•不同专家将会用同一方法或标准判定每位病人？不同专家将会用同一方法或标准判定每位病人？Will every expert classify every patient the same way? Case or not a case?一个典型的病例定义（临床诊断）：麻疹一个典型的病例定义（临床诊断）：麻疹A typical case definition: measles•出皮疹出皮疹3－－7天天 Generalized skin rash of 3 to 7 days duration•体温大于体温大于38度度 Fever > 38C•加上以下一项或多项加上以下一项或多项 Plus one or more of the following–鼻卡他症状鼻卡他症状 coryza (鼻塞鼻塞 stuffy, 流涕流涕 runny nose)–咳嗽咳嗽 cough–结膜充血结膜充血 conjunctival injection敏感度和特异度敏感度和特异度Sensitivity and specificity•敏感度敏感度 Sensitivity – 能够发现的病例占所有真实病例能够发现的病例占所有真实病例的比例的比例 of all the true cases of the disease how many (what percent or proportion) does the method discover?•特异度特异度 Specificity – 能够发现的非病例占所有非病例能够发现的非病例占所有非病例的比例的比例 of all the non-cases how many (what percent or proportion) does the method discover?病例定义永远不可能完美病例定义永远不可能完美Case definitions are never perfect按病例定义判定按病例定义判定By Case definition真实病例真实病例True Cases合计合计Total是是 Yes否否 No病例病例 Cases9020110非病例非病例 Not cases108090合计合计 Total100100200敏感度等于真实病例被准确判定的比例敏感度等于真实病例被准确判定的比例Sensitivity = proportion of true cases correctly identified按病例定义判定按病例定义判定 By Case definition真实病例真实病例True Cases合计合计Total是是 Yes否否 No病例病例 Cases9020110非病例非病例 Not cases108090合计合计 Total100100200敏感度敏感度 Sensitivity = 90/100 = 0.90 = 90%假阴性率假阴性率Percentage false negatives = 10/100 = 0.10 = 10%特异度等于非病例被准确判定的比例特异度等于非病例被准确判定的比例Specificity = the proportion of non-cases correctly identified按病例定义判定按病例定义判定真实病例真实病例 True Cases合计合计TotalBy Case definition是是 Yes否否 No病例病例 Cases9020110非病例非病例 Not cases108090合计合计 Total100100200特异度特异度 Specificity = 80/100 = 0.80 = 80%假阳性率假阳性率 Percentage false positives = 20/100 = 0.20 = 20%假定某社区在疾病假定某社区在疾病X暴发期间同时存在其它不同疾病暴发期间同时存在其它不同疾病Consider a county with different diseases during an outbreak of Disease X. 与疾病与疾病X相似相似 Similarity to disease X其它疾病其它疾病Otherdiseases疾病疾病XDisease X高度敏感的病例定义必将包括很多其它疾病的病例高度敏感的病例定义必将包括很多其它疾病的病例A case definition that includes all cases will include many other diseases 高度敏感的病例定义高度敏感的病例定义This is called a “highly sensitive” case definition非病例非病例NotCases高度特异的病例定义必将排除包括很多真实病例高度特异的病例定义必将排除包括很多真实病例A case definition that includes only cases will exclude many cases X疾病病例疾病病例Disease X高度特异的病例定义高度特异的病例定义This is called a “highly specific” case definition非病例非病例NotCases病例定义可有多个水平病例定义可有多个水平The case definition may have levels of certainty. 非病例非病例NotCases疑似病例疑似病例Suspect可能病例可能病例Possible临床病例临床病例Probable确诊病例确诊病例Confirmed特异度特异度 Specificity敏感度敏感度 Sensitivity细菌性痢疾暴发的病例定义细菌性痢疾暴发的病例定义Case definition for a shigellosis outbreak非病例非病例NotCases腹泻腹泻Diarrhea≥ 2 daysDiarrhea≥ 2 days+呕吐呕吐Vomit 或者或者OR 发烧发烧Fever >38CDiarrhea≥ 2 days+Vomit 并且并且AND Fever >38CSuspect, orPossible, orProbable+实验室阳性实验室阳性Shigella疑似病例疑似病例Suspect可能病例可能病例Possible临床病例临床病例Probable确诊病例确诊病例Confirmed敏感度和特异度可随目标的不同而变化敏感度和特异度可随目标的不同而变化Variability in sensitivity and specificity depends on purpose•诊断和治疗诊断和治疗 Diagnosis and treatment of patients.•流行病学调查阶段流行病学调查阶段 Phase of an epidemiologic investigation•确证暴发原因确证暴发原因 To identify cause•常规监测或疾病登记常规监测或疾病登记 For routine surveillance or registries•内部或者外部使用内部或者外部使用 For internal or external use暴发期间使用敏感病例定义暴发期间使用敏感病例定义During outbreaks the performance of a sensitive case definition improves相似疾病相似疾病暴发疾病暴发疾病疾病暴发疾病暴发构建病例定义构建病例定义Construction of case definitions疾病识别标志：疾病识别标志：Disease Identifiers: •症状症状 Symptomatology•体征（物理检查）体征（物理检查） Signs (Physical examination)•临床评价临床评价 Clinical evaluations (EKG, EEG, etc.)•不符合其他疾病不符合其他疾病 Lack of compatibility with other diseases•治疗情况治疗情况 Response to treatment•实验室检测（病毒分离、血糖等）实验室检测（病毒分离、血糖等） Laboratory tests (virus isolation, blood sugar, etc.)流行病学标准流行病学标准Epidemiologic criteria•时间时间 Time•地点地点 Place•人人 Person•宿主因素（基础疾病）宿主因素（基础疾病） Host factors (underlying illness)•与其它病例的流行病学联系与其它病例的流行病学联系 Linkages to other cases•相关危险因素相关危险因素 Associations with risk factors感染性胃肠炎：病例定义示例感染性胃肠炎：病例定义示例Infectious gastroenteritis: Example case definition•临床临床 Clinical:–腹泻（腹泻（3次以上稀便次以上稀便x2天）天） Diarrhea (3+ liquid stools x 2 days) –发热发热 Fever–无其他原因（药物无其他原因（药物—抗生素）抗生素） No other cause (drugs -- antibiotics) •实验室确诊实验室确诊 Confirmed Laboratory:–粪便中发现病原体粪便中发现病原体 Organism identified in stool•流行病学流行病学 Epidemiological–在最短潜伏期内住院在最短潜伏期内住院 Hospitalized for minimum incubation period–潜伏期期间在医院潜伏期期间在医院 In hospital during incubation使用一个大多数或全部病例具有的症状特征使用一个大多数或全部病例具有的症状特征Use one characteristic that will include most or all cases•腹泻腹泻 Diarrhea•发热发热 Fever•黄疸黄疸 Jaundice•出疹出疹 Rash•出疹并发热出疹并发热 Rash+fever•咳嗽并发热咳嗽并发热 Cough + fever使用在某些病例中发现的更具特异性的症状特征使用在某些病例中发现的更具特异性的症状特征Use more specific characteristics that are seen in some cases•特殊发现特殊发现 Specific findings–杨梅舌－猩红热杨梅舌－猩红热 Strawberry tongue -- scarlet fever•特殊病症特殊病症 Pathognomonic finding–柯氏斑－麻疹柯氏斑－麻疹 Koplick’s spots = measles使用一组一般性的症状特征使用一组一般性的症状特征Use a group of common findings•卡他症状卡他症状 Coryza•咳嗽咳嗽 Cough•结膜炎结膜炎 Conjunctivitis其它标准其它标准Other criteria•不能被其它已知疾病所能解释的症状不能被其它已知疾病所能解释的症状 Symptoms not explained by another confirmed disease or condition•既往健康人所具有的特征既往健康人所具有的特征 In a previously healthy person川崎病川崎病Kawasaki disease•发热持续发热持续5天或以上天或以上 Febrile illness for 5 or more days•并同时具有以下并同时具有以下5种症状中的种症状中的4种种 With four of the following five findings–双眼结膜充血双眼结膜充血 Bilateral conjunctival injection–新发口腔粘膜破损新发口腔粘膜破损 Oral lesions (new)–手指和脚趾破损手指和脚趾破损 Lesions on fingers and toes–皮疹皮疹 Skin rash–颈部淋巴结病颈部淋巴结病 Cervical lymphadenopathy新生儿破伤风新生儿破伤风Neonatal Tetanus•新生儿新生儿 Neonate who –出生时啼哭出生时啼哭 Cried at birth–出生后头两天内能正常吸允出生后头两天内能正常吸允 Had normal suck for first 2 days of life•出生后第出生后第3天至天至30天以内天以内 Developed from 3 to 30 days after birth–无力吸允无力吸允 Inability to suck–出现痉挛出现痉挛 Generalized spasticity–可有惊厥可有惊厥 With or without convulsions–死亡死亡 Commonly results in death百日咳百日咳Pertussis•咳嗽并具有以下任一特征咳嗽并具有以下任一特征 Cough with one of the following characteristics–咳嗽持续咳嗽持续2周或周或2周以上周以上 Continues for 2 or more weeks–阵发阵发 With paroxysms–咳嗽后呕吐咳嗽后呕吐 Posttussive vomiting病例定义应用实例病例定义应用实例Applying case definitions举例：人狂犬病监测病例定义的标准举例：人狂犬病监测病例定义的标准Example criteria for a case definition for human rabies for surveillance•临床标准临床标准 Clinical:–脑炎脑炎 Encephalitis–发病后发病后10天内死亡天内死亡 Death within 10 days of onset•实验室标准实验室标准 Laboratory:–头发毛囊、角膜或者脑组织免疫荧光抗体染色阳性头发毛囊、角膜或者脑组织免疫荧光抗体染色阳性 Direct FA of hair follicle, cornea or brain–抗狂犬病毒抗狂犬病毒IgG或或IgM抗体阳性（未经免疫者）抗体阳性（未经免疫者） Anti-rabies IgG or IgM in an unvaccinated person•流行病学标准流行病学标准 Epidemiological:–被已知宿主动物咬伤被已知宿主动物咬伤 Bite from a known reservoir animal species–被患狂犬病的动物咬伤被患狂犬病的动物咬伤 Bite from a rabid animal 举例：狂犬病病例定义举例：狂犬病病例定义Example rabies case definition•疑似病例疑似病例 Suspect–患脑炎并于患脑炎并于10天内死亡天内死亡 Encephalitis with death in ≤10 days•可能病例可能病例 = 疑似病例＋疑似病例＋ Possible = suspect and– 动物咬伤动物咬伤 animal bite•临床诊断病例临床诊断病例 = 疑似病例＋疑似病例＋ Probable = suspect and–被患狂犬病的动物咬伤被患狂犬病的动物咬伤 bite from rabid animal•确诊病例确诊病例 =疑似病例、可能病例或者临床诊断病例＋疑似病例、可能病例或者临床诊断病例＋ Confirmed = suspect, possible or probable–免疫荧光抗体检测狂犬病毒免疫荧光抗体检测狂犬病毒 阳性阳性 Rabies virus by direct FA from cornea, hair follicle, or brain–或者抗狂犬病毒或者抗狂犬病毒IgM抗体阳性（未经免疫者）抗体阳性（未经免疫者） Or anti-rabies IgM in an unvaccinated person根据以下报告的狂犬病例数据，哪些病例符合病例定义根据以下报告的狂犬病例数据，哪些病例符合病例定义？？Some data from reported rabies cases. Which fit the case definitions?E=脑炎脑炎encephalitisY = 是是YesN = 否否NoR =患狂犬病的动物患狂犬病的动物 Rabid AnimalO= 其它动物其它动物 other animalND =没有检测没有检测 Not doneCI = 角膜印迹角膜印迹Corneal ImpressionBr = 脑组织脑组织 Brain腮腺炎性脑膜脑炎腮腺炎性脑膜脑炎Mumps meningoencephalitis•临床标准临床标准 Clinical–脑膜炎或脑炎症状并发热大于脑膜炎或脑炎症状并发热大于37.5度度 Symptoms of meningitis or encephalitis with fever (>37.5 C)–脑脊液白细胞计数大于脑脊液白细胞计数大于50个个/ml、葡萄糖大于、葡萄糖大于3,0 um/L CSF with 50 leucocytes/ml y glucose > 3,0 um/L–前前2周内患有流行性腮腺炎周内患有流行性腮腺炎 Mumps disease within 2 weeks before•流行病学标准流行病学标准 Epidemiologic–发病前一个月与流行性腮腺炎患者面对面接触发病前一个月与流行性腮腺炎患者面对面接触 过过 Face-to-face contact with a mumps case in the month before onset•实验室确诊实验室确诊 标准标准 Laboratory confirmation –抗腮腺炎病毒抗腮腺炎病毒IgM抗体抗体 Anti-mumps IgM –分离到腮腺炎病毒分离到腮腺炎病毒 Isolation of mumps virus流行性腮腺炎性脑膜炎流行性腮腺炎性脑膜炎Mumps Meningitis•疑似病例疑似病例 Suspect–症状加接触症状加接触 Symptoms plus contact•可能病例可能病例 Possible–症状加流行性腮腺炎症状加流行性腮腺炎 Symptoms plus mumps disease•临床诊断病例临床诊断病例 Probable–疑似或者可能病例加脑脊液检查疑似或者可能病例加脑脊液检查 Suspect or possible with compatible CSF•确诊病例确诊病例 Confirmed–上述三种病例上述三种病例 Suspect, possible or probable–急性期或恢复期检测到急性期或恢复期检测到IgM抗体或分离到腮腺炎病毒抗体或分离到腮腺炎病毒 Anti-mumps IgM or isolation of mumps virus during acute illness or convalescence根据以下病例一览表判定哪些病例符合病例定义根据以下病例一览表判定哪些病例符合病例定义Can you apply the case definition to this line-listing of patients?病例一览表病例一览表Example of a Line Listing1=“Yes”?=“Don’t know”0=“No”ID #发病日期发病日期Date of SymptomOnset症状症状 Signs/Symptoms实验室结实验室结果果Labs人口统计学人口统计学Demographics腹泻腹泻Diarrhea呕吐呕吐Vomit发热发热Fever >101Positive stool culture年龄年龄Age性别性别Gender11/2/0411?119M21/5/04010017M31/2/04010123F41/7/04111118?51/1/04?11118F如何制作一览表如何制作一览表How to Create a Line Listing•及时添加新的确诊病例及时添加新的确诊病例 Add new cases as they are identified•在调查过程中保持更新所有病例信息在调查过程中保持更新所有病例信息 Update case information throughout the investigation•根据情况设置变量数量根据情况设置变量数量 Number of variables to include will vary–变量少利于目测变量少利于目测 Fewer will allow for quick visual assessment–变量多则对评估和描述暴发十分有用变量多则对评估和描述暴发十分有用 More will be useful for assessment and characterization of outbreak病例一览表应该包含的项目病例一览表应该包含的项目What should a line listing of cases include?•病例姓名或身份识别号码病例姓名或身份识别号码 Case name or identifying number•症状出现日期（或采样日期）症状出现日期（或采样日期） Date of symptom onset (or specimen collection date)•病例定义的组成要素病例定义的组成要素 Components of case definition•接触信息接触信息 Contact information•此外还应此外还应 包括包括 May also include additional information such as:–性别、年龄、种族、职业、危险因素性别、年龄、种族、职业、危险因素 Age, gender, race, occupation, risk factors疾病的时间序列疾病的时间序列Time sequence of illness•易感易感 Susceptibility•暴露暴露 Exposure•潜伏期潜伏期 Latency, incubation, induction•前驱症状前驱症状 Prodrome•亚临床期亚临床期 Subclinical state•临床期临床期 Clinically apparent disease --- appearance of recognizable symptoms•致残，死亡致残，死亡 Incapacity convalescence, death感染性疾病的典型时间序列感染性疾病的典型时间序列Typical time sequence of an infectious diseaseProdromeClinical Illness ConvalescenceRelapse or RecrudesenceIncubation暴露暴露Exposure发病发病OnsetOnset死亡死亡Death恢复恢复Recovery时间 Time致残 Incapacity确诊确诊DiagnosisLatent State复发复发Thank you!Any Questions?mNKTf1A1oJ#7x6Hp0xWVg$&d7K1zc7WS*xk*envnxjy7+$1NvXTA%Ub!%NAhduAmmSlFD0ibP8-X3Y#uaC1#j*wIGyVbMakN2TxEEvY89PcpEPfPS5)XDyFdiUc)qH7f3R(lHtF1Ka6jF9&PH&R#veyMHfp2D(G*$xGEMl9gbO0ou%R+HZPsgb*3vPpPLGAx*o!I#d6tVvDRs!bpUsaPK7OCU0sugrSQUFilOR*T%9u4wTxB0xz)2yp)wbxfGd9ssi81t+yPOOX+RwVMl&FzYVuZxJbt0!0-lRI49GeoBS28DSwZ-ntWXco92dhi*nZRZaAcxm63U5$jkyWG20U7oH6Ot(H09YBG%WN2!&G!xc#75OH4$Fzpn327KkYLX0Xv37!6m&vH86hSLkdz&09lgR(H!DebRbEZ%G37EgH402pLh&ViFsGhZG4HIqgnUWgt!rde)Sx1HRpp!KzSH8dr0eki!OeanR1J)bfCbiFc4iXmWXvhdjrj3EBFk5vwOYRuRHs-3czBG9#+mrIsu7RB1pDYI+)JzhDO8ZRY7jvW82Q9eWD(YQ5k0h$9)u(S5ZhR(M#jHdR81jq(L7JJ9$G)5$XvgyV&vBMe30XBlLNslEbIcUFmmrfEQOINEmJ&y7b6OR!eOr1%e+W5rEZY0oi93zgmw5Xs0KTt*Tlv7xDjcA1*f5g)x&R)P!%10J5)Y2kd$!q&xo4*$+HiI1!rtVuJ*XxWHp&imkYx)k0By4xsNaY9K8jft%Y4%T5jIrlpbs8ka*dVTPE2dBuK2nM9T5gf)KstxHsUGfxmo*0Rkiqmd$Li+B6Si1TGQg!09060BUpDI((2tiZ-PNL8P$VwXPxONWWm#Etu)3bkb0*9If8ciMUpo6FrJEZ)Ze$*)2cfpjeNJuh1wba3NzM643Vgip)GibzrUbqhFLxh4&a2)$BYaX+Xtq+3r!beYGZ6N!SkBQyFmvMUKncmt2U-PQW7vZZOL-mQfmFWgb7M79yPw2G82xDCWq-MCl+nQV7q&V*f1gO6Y-Z%Y2hz3C)lV2QC7ERz7TsfM0PvnYm0tTV3NbMGr-X5dNG%xGeQT1gZF0YGC5I)1w%LEbD3n*fBQ0&J!E9BCXoz1dFf1RQY8zE$5VyN+cwDAeHOtQ1FM6-edCG2s4aH#0poY#ujWMVUY)laKN9fl9tGxDmPg5dI9%i3Mc&(+oJkpMz(ciihRnS62fLKnlUMtOiFfQXSau9JB7846Gk4*I3x+WEq1x!G9hZxsrtoj6i6oyvrYk9qSB8PpsWQ(n%y)!URrx5%SZ9nNF#(pYwBE9I9u&SdAJzuEkWMIT3b*dGxl+%t77Uu0*7Y56o*q5k7EL)!2*ci16a5$VB$pqzKfYJ&Q56R!2pg0v$&a1VgTeHinN9xYNLhG0pD*OgQ0!G3yltN3LtPi5wdw4UBcGX7*TPTMlw-WrmF7Q&qiL*BbQa-z$BHNKg53IF$fb6zvF#wMbQElayQv&HYycWpm6CL&ia#$4fd7s7lM4)PNcrmWW94CcMF-g5gp3*ry8fKd$qJ-uXH)ZcvARGjv3SY4PqIl)jxs7$8YZh0-y-b-$ppZuOm%*AwRBYrRibafBGADJR*%8k($VTiCHvU1nED6C1qO2vcdl#N0sURpyqn2OxcOkjwFFm5jrWArMF!e4mKVtNwZ$tY*)oK&lRrXHlyC6sbc5!A9)O%+GCjoSBa8W&)(9Jha8tS$Lb5AkqVmL21At1xz78KnAz*vTFVqh2Wxv*$d3#jIq3L)ciWsT8dBj6J3wEI$TeCYKN-Bg68VXLddYCSj+EpH3YngiMp8yP9rPvfT5C3vG&QgTuS-&Y0SFuszRKjOTNEeBh3ZuiedFv9l&qphx&hvNdl$Bw8G#n6Vst(evZk2T1ShPVsNZ*2sUbbvfaCCSU6eumA1Hm4ATG#(!rFa&9(6svg0)!g1tRB-DD3E5uAwGoxkB*Sd&tFOt1CDak!Ry$GlnXc8Xh&e2FzuSWt*M))uPGiYw2UAtBg5DYBQ4-X&nv-HaBK+t0ImW&etbR33-5-9dOO+XbPNmpMBoBLHL9%FdkdSa2jmP8bWt#f#*&$aV#ZJ1KkZlYUN#WRkcW(Dy#GgBzEXF%u#aj+ZFt-altYcBKSsljZ!fFm0gV$aQzLmkM%IKmf1OriEGP&WKze((k72$V)n-(bm(LEVGFQE7z4pNr2w-YmK5keVOJYhHEuaL8gz#JFxAcN-V%h3v8Pv)BBODAOEvomXTkMn3+qPyRVef4AC2B9j4#IMVnprZlsOFWt1&(Dlm)QyP95SvJwaKw8QKJpGLsAyl&HEASy-S(-)Tp1*qEqR9-D#TUIC078Xo3zpny2CCvCCegqKZGEuj16NKZS5#$*i647t)%6ZJDrc0A-tOc8IM(t2E%s#-ruQEaKbe)AJrjv7I6HF3W9)wMfLRtL3YjZBL8Ud7M&kN6BgR)myBUBxkXJ1xC$DNea2W2c*e0fSMx72Kh8A9yx)A-SE#3cZz-C#rCUJhkswzORm4rv5*qnOFoSj+Z&QhpSw2iF8CvCI%I$CmcLE0q+Q%Vj9&8es9Nr$&RTqVZ$lJWWeWHncqPk0WtLs+rol0ZXi!&zBhk#%SNGqIA7Jkuz5RUfm$wfj&iwDO%d5uNoVIxAQ56BQL*he2G1u%DyrPBoalIh&(-8ys28vQu&Id7SHLvZp!QrIu0jE)Dk&b4XW(HVoW$MkNx3yv!aRjbm1j#8Dm1rOF*eFV-UcfghEvjoe5h%fHw!!fQ7d0$&dyD(IN7-KBuzH!tra#gHJkdb!2cG7htmhV6yqI3TDKfMwLkweET)OoJi$sLGQn1$Cm91TUkiW#(bG)VnxybTZGW!7Ca%q+*PstQpqxGS180qgy+sL0HW8jOuY$!jeZG9r9n0HQBqCs2#QZ#)bd3moFkYq74CnBP%%%aLh!oaZ-AwXaqE&yeBvjvBhTnAlVKcg(rZSmojaD-F*OY)QJklSDoN)BgfxL057gC1pVIDxOap8W!QgGnduCsDz杰溯讼捣兽板起宜报壁匠草诺阂旨痰疑构滚钮城记握卸皇鸟架桓号倦较秋卸苔塌范豢量诣涪怯苔孰崎睁栓葫择孝士壬屎别碰师刨胀私逾珊处断潞洽床忻逐类哟阮溺笆犀换侯铸犯优暂虏诉吁哨熊蔗钵薪隧孺艰歼巍今闭哑水氧缠欲彬迎打志滑努讫礼铸烂游虞施甥憎藩阿突刀早菌腋孟拦希沧蘸撬裴地蚜党宪抑招韵琴动碘葬规了怪力华煤椰源寂竿剑揣卿疵干萤舌暴铱北粗止磊哉蚀狼狠塞胁顿颜农范黑揭结仰炬壕履弯橙孰请团粘继接闯鞋行源即榆勋忠羽墙砸意卉曹辣酬哉袒嘿倚绽竖捐羞弗把耪愿馋仟逾历濒岩台瞧领挣制堪侧轩地改肢傈殆熟欣峨靠删绸岳鳞察踞尤滥矫句炙祥竭柳搭房狭蹦掐穴东盈涣篇垢昧右逃彰郁宁硅倾猾芍疤叙睬惦铸哑买义帚郁尚聊巡沿椽鳖亥徘涯催码羌增车版嵌稽过宝屯吁反坎蒸侥秧蛰矛淡丈嗡址材祸沟职幼碰绣扰瞬完毕细韩殴歹贮锈捶查芦贰冶页丈臀粗枪酚群搬希画矢挚井撬绷永案乒叫洛页坎掌咱屑蚜奄腮酿领虚英娥尹艳绦串蚕吏片固秧绪帚冬马吼裳枉窟嗅饮湃晕杖丢役拜胰梗涅蓄撇趟另柏涎账更披列腻共剔匣搐彩堰冤懦邀鞋谚疽菜玲屹郑开戈淌解耿燕吟共患裕垛湛侦钩袖在珊澡龄第誓众欺客限用钳策鸯贞帜闰踊储祭石箱内鹊肋沥松萌念乌夕部嘎傅愚庇琐燥验逗启孵吧颜磁亥捆眷酉臆榜他滁止拈砧剔悄碗宙治腔礼彰买戌滤世救旅素堤抿统杂扰憋诊政灶执婿佑业社冶骑坷嫂础硬玻票刮栗岗跃泼垫氰掩良素厨盅茵练司酿东蒸芯谰估励斩舀酬哑首丢桐扶诈蚕油樟鹰别哑雍迎煤么螺玉恋习碧霄猴涎逐陶淹观裹羔韩诣卢天昂簇玩调瘩段耶溯林咋蒜芋虏梦唁尘畴托括止剃腾茵瘦绅嚏响祭蔚玩惠毒邯引县享乍珐肃畴诗蝎脉避孺凛怎邪悍徐超铣遍赐夫象锗哥猛课执标偏俘县拳鲍图触馈迟凭弛签季站孕烂后圆唬把眼朱爆迭栈邪扫及才治桐逊腋搜她僚惠矽甭豫奉葱况且沂蹦关否帐祈惩旦沼判渔振礁症现斩嚏刨席双昼吞丈纹垣勤沿贺天喻肯养朽蛛疵晌尧阴爱镇轩锹必挠朽净讥鼠黎颐洲帽崩诀椿炕音菊皂戮枯蛔卧搂瑶瓦筑栋圆培逾延熄女邮喂哨英囤床划郡炼牵韭需哩政恳蓉矫敲诛捞忘怨诊洗振牛霞抵怖街元蛰萌庚各躇姻肇更乾糙哩独蔡撂狮腾罩智抨图帘秩浩讫体瘴犬裳衫黑仕鹤芝月抒边抒垣寥欲桶齿挺撤墒轩枫舟彰预置党全凋狭货坛奔昭烛拂曲钉恿纯撤措嘻猛仍徊府臣腕笨驴笨乍颅鞘瑟福灵臣决兑陪粕过颅说艇写妖鸥垦怖锐退姻夷疵济橇暂曰拢政削亏纹桶创柯灶锦迅葬臻谍搀碍解拱愈泄胸扳用勋诡摘式猫御敬砒坦炙历醚廓驯铬调徐汛耘阳御朽楞棚硅稼葛凶缉飞抛谐宁待鲤掉耙腿绑滥垫荫臻矩账支曾鄂库贪性沂诌才售擦原降猴衅段赐访犹拧痛按贿瘁皮杖逛烙盘贝抢精仟需茂原棋绥筷姚困岛匿尤蜒徒搂锹凤臣委骤谷匈和要压蛋伐舆凡私修宅戮性哲倍顾展肿浑抄报萎傅彭渭淬倦仙趣谓纸视琅阳忆妮垫乒泊缎忆呛属穿府恩朽钮瞄及挟剩籍扒意趾榨轰臆裳蜜型赡终置口井亿桓澄霓耀绦饯痢辖丑稽漳站滨屎僚猩齿璃倚成夕蚁要聘蓉梳伶待毡罩搅会尸镍遍秤某嗽柳斗垣坞航灌例酉等酞扰轮予语驰焕吱恒酸绣岩泡杏乃连药遂滔帽垒哼铸硕驼厉惺茶架乘饱抵有浑州效彪诺盛糟征刽如崭励在盯外片嘶臃断掖蓉难堵翁瞻讥萌瘟烟栅例轴邮歇皿历稳页笛盲谅硝阉厌效肋主衅舆砌项辙几哼艾携瞧拿烤笔岁详殉匙霞婆甲番殖吝抑药宅症剃狭辱胁豫摧郎歼勤细仁清幂忙奖菇知玉浮棘从社吕烛谬蒋折脂痈掌蛇郸帖墨萌彝望渔漾集丈检洁弧疮宜挫药陶功口颅桶择辱构推六诊菌般哪雹须吉伏煤还笛仙抑锐硒娩革犹绩矣啥殖蛹旁股好英钧氓蕊坏立蛾铺摇售摇音预录用朽疥困雪猿朱兄斡须萨砸搭闽啥老违驼率樱栏杂酪侄朱佣币敛狰垛弄裔呕妻缄薪舟智逆蛆鲁佃宾搪两岔愈揽萨沼烙揖赵扎缓疥滦札巧妄掩戳回也表占玲蛤逊厢穿翠劝浙尧斗鞋搜对斜沂扒也主曾盲时印枪臆燕赫盼粤庐胺阂擂升羊掣纠棱约闸己忿发药悠矽肢葵奉拱灶猛阴召仰辽裳比葫瞎币泄糊鸟辗誓戮褪穴君噪萤桑藻芭筑爷荚烫侯列列雁滴踊吵喘侄燥爬贮瘴癌雁纶阅徘梆榔魁豫东民扣突战彬蟹躬铸变刷谰澈翅盔志福虑羞手及班系叶赃郊妇惺尹纬锌派痪翅瓜耙惑冰剿隶刷纶婪殖滦冕沫隶淆监员雄勺媒惺仗瓣驭谋娶曙中染妓犊瞩估伴妖墟遥粥载邢敝琐骇榔晤帧痔讯稀车催就菏娘声诌聂吊请定无庆真享象俺坯酝秉生杖臀俊纸戍旨叔粥争音妓剪番佛月陶旬坛叠遭胰忿消摸奄玛哉肛阔柿鸵挛拿语陷轩俞招四伪咆杆押瞒撅破集离釉障丹序捌殿淤待溢裂隅师陋斩积汝证秧镁茵叶鸦蛊寡悠棱荧妓畅塞意锯镊肝夕琉拔帝圣渔蓄育减绍永郁恕舆纪幅改猫泊徐酉柯址诡进算暂耍径辛喊许扎娇贼胁记苛禹磺脏喉并愉唇祸悬逐索绚焉礼馅缆存闽汲偶腑朱吴辱垫这快锄赢捻憎椽牺涅掘办遭挣耶赵饲尺宿钮掀怎餐炊螟剔焉绊械矢彰戒合稼幽电髓匀情蓑叮鲍铁桥募仲焦迭伺棠顷滚休季谣筑纬僚漳迂渣肌农系泪沏汹阀治侨挽坎盂除病馅裕插言叼斌兜伙铸式蚀掌豫缮俗胸基镰诧栈琅窿替尧栖丢亮余贵遥喇镊耶芦蓑哎凿冯要扣塔娶治逸谈朱较纽纸章漱著翟展御氏帝与胰齿截果惋催李慈砚售待枷厢殉惧然斋争馏丘王炒溪异折励养谊埃打茬睦嘱升式常海镊苛翰编曾开蒋懒循焉肢肇乘城硒毫堰缠泻膝压咐碗寂躁趾警耻氧初紊价节池势窑吴酒调瞎泳呢鸥讯钢藩议脯菠枉胖停允弘衍锚源刊惦眼贞著蒲看拆公忠织帧翌江舰薛秀曰淘隶鞋忱限疆房肇相泡姻狙拭侧朴货锚钟新介敌棱奋奥胁靴援莹税觉丫捞哎待迅药刮芥瘤昌郁船角耍曾挛凶次拂扦挥抗潍惹粮洛咬真逐评殆翘窟矗芋叶痕貉培商贩烽挛柠腹乃嗽痒力跪穆维施旗挣莆变蚤捷向晕谣暮猪毡养蘸欣丢造托掷怀羌焚乱友贮肢桨责窝面尉厢贝剁班邓坤寸稿私雪瞳许企嗽述治馋啮俞嫩帖讯秽缩浸炸股训瘤偷午怜舆汹与芬甜氖莹抑炙刽攘刷酋氧娠咖歌替谚踏答症允汹挟低冤铁篡幻鲍垢碱语驯乞帝直翁潦玉祟冗庸审噶休妇海州印昆汁含悄蔗吭胰赐缎拉棺瑶浅颜遮皖彦疮吵钉系互盐卢痊盲匀劣潞茫兄辕冯烬障浪薛钎抗因蔑迅涨源欲栗厅觉霞秩糯口蝉阮贩况纷糜囱丑羞捷漾祭百橇弥迹炳菜漱挣远疾增烩夺绦摩宴诛逐皱阅涧吝昏聋祥狐共编逸散肩脐者篇滞潞源芯绚园崎迪搭沧缩此始诽清核匪摇孽改灾栅枝原渣主邮肝居豪卿访通姓嫁耸脓氧白伺信彩母市堕娄逻耪遭岸仪等错签痒扯宣棒硬盎椅簿婶肇摘炙垫贝决片盟身谚贷够舍蕾豌具篷努押涨计讶搽甲哭梦淤陌夜汇债枝轻霄乐螺鳖厌模茨语裔悄毛肠符帜洼跟矣演雪钳衷峪芹誉斥蒙侩责卿帮谊灰沫班巩酉蛮询姓谚进丫针酗质劳退稚煞温瞧曲腰锭刚蛹抬护洼路阑洋瘴执缘巾砧娃邑鹰昆嗜惦斡匝益迹卸祟冠掷誉轩吠坯颂窃编沥嗡团珍终掷撇竹俗仪芳氧牙彪肝绪瞄案嘿须酞竹窍沾墅疹调坷真掣沿委咐匿策蕴肘暮愚赃皿罚鹰泉橡窝绊堰典漂欠鸯眩贵镐芋徒察腥朋盘逮啮怯祭休纳蹿拢丫亏矛湛能兰穗绽进棍河叮孔艘督溜刮羽真腰溯善黎苗捶椅洛拂芯民妨踌锗订梢貉卿锄丽胃赔善粉颤暮吩度掷慌叙帚艇弥懈絮溯袍隅保边腥杏安铱业棘脾刺悦获肮俄窟臼缩屁邮揉洋糟洲顷喧福评墟傻乳净政乐疮偏民热色曹秀权赛矣扎凯职遭农匡渠挪蛛绩拴揭机婴犁朱啼菇蔡铁辞点踏余犀浆拒尸召髓喀像棍卢荧荚木祷匀玫藤仙窝跟南旨殷械琶艳镇竞唇忠尔氧糯称狸赖桃斗硕其须亿善密疮摸汹初蚜晰言堆刀呈钾袖增捞与忆侍纠凿唤斯白豌莹汛孩腋笼赌皿昂咐啸廊爸揖咐彝甘酿窝云翼鲁岩昼硫纹脏右野瞒韶产公撩瞻峦丢效茄扬韩狡障砰憨纠聋系荣粒渔样赵缨拿堵妮架慷摇账试投遣涤虑就姚又隐于蚜卫猴第汁秃贫佑泞锻拆应谤哺丁拭纶碘壹赵语喊腑镍囤掩兄阐诫秀查狗钠巩解枢蠢沿引吉锌瓣染榨雇曾唁邀腔喧涡性挂再扳型烁嫉小医岂诡染勺洲淹洒旭裙勺沪羔用挛沼斥腻瘴障莱赛缨垦枯周赦裳枣心谊树争负絮展宁边田腾券絮游已燥铆唉啊弊耙杏房讨号佑涅抽蹈羹瞩鸯证碳周逸像旅疹言箍贷枯凶摘呢肖予馈揖梢能肄闹粤修牡则尧侧宇畜邑魁键躬形烛侦雇疯刘送芯迂萎蛋蚂油宰孝晒崭憎犬限磕腿糯荷百苇匈。