药动学（60页）医学课件.ppt

药物代谢动力学 Pharmacokinetics 2021/4/261内容提要•第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运 •第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 •第三节第三节 房室模型房室模型 •第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学 •第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 一次给药的药一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 多次给药的稳态多次给药的稳态 血浆浓度血浆浓度 •第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 半衰期半衰期 清除率清除率 表观分布容积表观分布容积 生物利用度生物利用度 •第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 维持量维持量 负荷量负荷量2021/4/262教学基本要求 •掌握：膜两侧掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响；掌握首过消除、对药物跨膜转运的影响；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义；掌握肝药酶的生物利用度、表观分布容积的药理学意义；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学；掌握药物的消除速率常数（的动力学；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（）、半衰期（t1/2）、消除率（）、消除率（Cl）、稳态血浓）、稳态血浓(Css)等的药理学意义。

等的药理学意义 •熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用动力学消除及零级动力学消除和应用 •了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径和排泄的主要途径2021/4/263Definition 体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律 药物体内处置药物体内处置 (Disposition) —吸收吸收 (Absorption) —分布分布 (Distribution) —代谢代谢 (Metabolism) —排泄排泄 (Excretion) 2021/4/264Drug Administration Drug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokinetics PharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination2021/4/265第第 一一 节节 Drug Transport 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 2021/4/266一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式 简单扩散简单扩散载体转运载体转运 -主动转运主动转运 -易化扩散易化扩散滤过滤过2021/4/267简单扩散简单扩散 滤滤 过过载体转运载体转运 -主动转运主动转运 -易化易化扩散扩散2021/4/2681．．简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特特 点点：： 转运速度与脂溶度（转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比）成正比 顺浓度差，不耗能。

顺浓度差，不耗能 转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa) 有关有关2021/4/269酸性药酸性药 (Acidic drug): HA  H+ + A  碱性药碱性药 (Basic drug): BH+  H+ + B (分子型分子型)离子障离子障（（ion trapping）） 分子型分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反 H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+2021/4/2610•9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定2024/9/5 2024/9/5 Thursday, September 5, 2024•10、低头要有勇气，抬头要有低气2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 9/5/2024 12:39:37 PM•11、人总是珍惜为得到2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 Sep-24 05-Sep-24•12、人乱于心，不宽余请2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 Thursday, September 5, 2024•13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。

2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 9/5/2024•14、抱最大的希望，作最大的努力05 九月 20242024/9/5 2024/9/5 2024/9/5•15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么九月 242024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 9/5/2024•16、业余生活要有意义，不要越轨2024/9/5 2024/9/5 05 September 2024•17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5Ka = [ H+ ] [ A  ] [HA] pKa = pH - log [ A  ] [HA] [ A  ] [HA] 10 pH-pKa =酸性药酸性药 ：：碱性药：碱性药：pHpH和和pKapKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少 Ka = [ H+ ] [ A  ] [HA] pKa = pH - log [ A  ] [HA] [ A  ] [HA] 10 pH-pKa =酸性药酸性药 ：：pHpH和和pKapKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少 10 pKa-pH =[ BH+] [B] 2021/4/2612 A  + H+HAHAH+ + A  [ A  ] [HA] 10pH-pKa =pH=7pH=4 11102 105色甘酸钠色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：：pKa-2, 酸性酸性= 107-2 = 105[ A  ] [HA] 10pH-pKa == 104-2 = 102总量总量 100001总量总量 1012021/4/2613某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（（酸酸性性药药））中中毒毒，，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周周, ,并并从从尿尿内内排出？排出？ 问问 题题 2021/4/2614水水溶溶性性小小分分子子药药物物通通过过细细胞胞膜膜的的水水通通道道，，受受流流体体静静压压或或渗渗透透压的影响。

压的影响肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道4～～8Å（（=10 10m ）），，仅仅水水、、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，，分分子子量量>100者者即即不不能通过2. 滤过（滤过（Filtration）） 2021/4/2615毛毛细细血血管管内内皮皮孔孔道道约约40Å，，除除蛋蛋白白质质外外，，血血浆浆中中的溶质均能通过的溶质均能通过 2021/4/26163．主动转运．主动转运 (Active transport) 逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性）特异性（选择性） 饱和性饱和性 竞争性竞争性 需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：2021/4/26174．易化扩散．易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion））需特异性载体需特异性载体 Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能2021/4/2618药物的体内过程药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion 第第 二二 节节 2021/4/2619从给药部位进入全身循环从给药部位进入全身循环 (1) 口服给药口服给药 (Oral ingestion)吸收部位吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小主要在小肠主要在小肠1．吸收．吸收 (Absorption)2021/4/2620胃肠道各部位吸收面积胃肠道各部位吸收面积(m2) l口腔口腔 0.5-1.0 l直肠直肠 0.02 l胃胃 0.1-0.2 l小肠小肠 100 l大肠大肠 0.04-0.07Fick扩散律扩散律 （（Fick’s Law of Diffusion））通透量通透量 (单位时间分子数单位时间分子数) = 面积面积   通透系数通透系数 厚度厚度 2021/4/2621首过消除首过消除 (First pass eliminaiton) 代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物2021/4/2622 （（2）肌肉注射和皮下注射）肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散＋过滤被动扩散＋过滤 吸收快而全吸收快而全2021/4/2623（（3）） 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。

因为：肺泡，吸收迅速因为： 肺泡表面积肺泡表面积100-200m2 血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2 )（（4）经皮给药）经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液脂溶性药物可通过皮肤进入血液 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油2021/4/2624影响吸收的因素1.药物因素 理化性质、剂型2.首过消除3.吸收环境 2021/4/2625药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布．分布 (Distribution) Free drug  Bound Drug MetabolitesReceptor FreeboundTissue FreeboundExcretionBlood 2021/4/2626 脂溶度脂溶度 局部局部 pH 和药物离解度和药物离解度 毛细血管通透性毛细血管通透性 组织通透性组织通透性 转运蛋白量转运蛋白量 血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合 Factors modulating drug distribution 2021/4/2627血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding) Reversible equilibrium Reversible equilibrium SaturableSaturable DP: Non-permeable Nonspecific & competitiveNonspecific & competitive[DP][PT]KD +[D][D]D＋＋P DP KDPlasma proteins nAlbumin: Weak acids nalpha-acid glycoprotein: Weak bases Effects of plasma protein binding nFree fraction: active, excreted, metabolized nthe more binding, the less active drug nthe more binding, the less excreted and metabolized: “longer half-life” 2021/4/2628Drug A: 1000 molecules 99.9% bound 1 molecules free100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action. Effective TOXIC + Drug B with 94% bound 90.0% bound100 molecules freeDrug interaction of plasma protein binding2021/4/2629血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 由毛细血管由毛细血管壁和壁和N胶质细胶质细胞构成胞构成 2021/4/2630胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。

故称胎盘屏障 药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散 大多数药物均能进入胎儿大多数药物均能进入胎儿 胎盘屏障胎盘屏障 （（Placental barrier））2021/4/26313. 代谢（生物转化代谢（生物转化) Metabolism, Biotransformation代谢部位：代谢部位： 主要在肝脏，主要在肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾2021/4/2632Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或  药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄 氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、、-CH3、、-NH2、、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合 代谢步骤和方式代谢步骤和方式2021/4/2633药物氧化代谢药物氧化代谢 (Oxidation) CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 细胞色素细胞色素P450单氧化单氧化酶系酶系 2021/4/2634l药酶诱导药酶诱导 (Induction)：： 药酶活性或含量药酶活性或含量↑↑ 苯巴比妥、利福平，环境污染苯巴比妥、利福平，环境污染物等物等 自身耐受性自身耐受性 (引起耐药引起耐药) 交叉耐受性交叉耐受性 (同一药物代谢酶同一药物代谢酶的底物的底物)l药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)：： 药酶活性或含量药酶活性或含量↓↓ 西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢 酶被抑制。

酶被抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（µg/g组织）组织）时间（小时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日2021/4/2635排泄途径：排泄途径： 肾脏肾脏 (主要主要) 消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等4. 排泄（排泄（Excretion) Filtration Active secretion ReabsorptionAcid Base99% of H20 + Lipid soluble drugsPlasma flow 650ml/minGlomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/minUrine 1ml/min药物经肾脏排泄的方式药物经肾脏排泄的方式2021/4/2636LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄胆汁排泄 (Biliary excretion) & 肝肠循环肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct消消 化化 道道 排排 泄泄 2021/4/2637体内药物的药量体内药物的药量- -时间关系时间关系 Time course of drug concentration第第 三三 节节 2021/4/2638一、单次给药一、单次给药 0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 Time (min) Plasma aspirin concentration (mg/L) CmaxTmax单次静脉注射单次静脉注射单次口服单次口服2021/4/2639hrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰浓度（峰浓度（Cmax） —一次给药后的最高浓度 —此时吸收和消除达平衡 曲线下面积（曲线下面积（AUC）） 单位：ngh/mL 反映药物体内总量达峰时间（达峰时间（Tmax）） 给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（（1-3））hrshrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰浓度（峰浓度（Cmax） —一次给药后的最高浓度 —此时吸收和消除达平衡 曲线下面积（曲线下面积（AUC）） 单位：ngh/mL 反映药物体内总量达峰时间（达峰时间（Tmax）） 给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（（1-3））hrs2021/4/2640二、多次给药二、多次给药 Constant repeated administration of drugs 稳态血药浓度稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTC>Css>MECCss-max < MTCCss-min > MEC需需4-5 half-life2021/4/2641药物在体内积蓄和从体内消除时程药物在体内积蓄和从体内消除时程 87.5% 94% 97%2021/4/2642药物消除动力学药物消除动力学 Elimination Kinetics 第第 四四 节节 2021/4/2643 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学一级消除动力学 (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCnk：：消除速率常数消除速率常数 (Rate constant for elimination) 血浆药物浓度血浆药物浓度时间时间零级零级一级一级零级零级一级一级2021/4/2644低浓度低浓度 (<10mg/L): 一级一级 高浓度高浓度 (>10mg/L): 零级零级 混混 合合 速速 率率 动动 力力 学学 2021/4/2645药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics 第第 五五 节节 2021/4/2646 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life, T1/2）） 零级消除动力学零级消除动力学: t1/2 = 0.5   C0/k一级消除动力学一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率) = -Ke/2.303时间（时间（h））时间（时间（h））血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变 半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变2021/4/2647单位时间内机体清除药物的速率。

单位时间内机体清除药物的速率 单位时间内多少容积血浆中的药物被清单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能除，反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏＋＋CL肝脏肝脏＋＋CL其它其它 计算公式：计算公式： CL = D/AUC二、消除率（二、消除率（ Clearance，，CL ）） 2021/4/2648体内药物总量和血浆药物浓度之比体内药物总量和血浆药物浓度之比 Vd＝＝D／／C 三、表观分布容积（三、表观分布容积（Volume of distribution））设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积 数学概念，并不代表具体的生理空间数学概念，并不代表具体的生理空间 给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数 2021/4/2649DrugVolume (L/70kg)阿的平（阿的平（Mepacrine））40000氯喹（氯喹（Chloroquine））17000苯丙胺（苯丙胺（Amphetamine））300普萘洛尔（普萘洛尔（Propranolol））250氨茶碱（氨茶碱（Theophylline））30甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（Tolbutamide））6血浆血浆 3 L细胞间液细胞间液 12 L细胞内液细胞内液 27 L体液总量、组成和药物体液总量、组成和药物Vd的关系的关系Acidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral drugs碱性药物因在组织内碱性药物因在组织内蓄积而致高蓄积而致高VdVd值值部分常用药物的部分常用药物的Vd总体液：总体液：42 L2021/4/2650l 推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围 Digoxin：：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓度为血浓30倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织 l 计算用药剂量：计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义的临床应用意义2021/4/2651 药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度2. 吸收速度：吸收速度： 比较比较 Tmax l 绝对生物利用度绝对生物利用度：： F =  100% AUC血管外血管外AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂  AUC标准制剂标准制剂) × 100% 四、生物利用度（四、生物利用度（ Bioavailability ））1. 吸收相对量吸收相对量l 相对生物利用度相对生物利用度：： 2021/4/2652同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin） A制药公司产品制药公司产品 B制药公司生产的制药公司生产的两批产品两批产品2021/4/2653药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization第第 六六 节节 2021/4/2654一、靶浓度（一、靶浓度（target concentration）） 安全有效的平均稳态血浆药物浓度（安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css））根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。

测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平 DrugsTarget conc.Toxic conc.Acetaminophen15 mg/L>300mg/LChloroquine20 ng/mL250 ng/mLDigoxin1 ng/mL>2 ng/mLImipramine200ng/mL>1 mg/LLidocaine3 mg/L>6 mg/LNortriptyline100 ng/mL>500 ng/mLPhenobarbital15 mg/L>30 mg/LPhenytoin10 mg/L>20 mg/L2021/4/26551. 选择靶浓度（选择靶浓度（TC）；）； 2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的估病人的Vd和和CL；； 3. 根据根据TC, Vd, CL，，TC计算并给予负荷量或维持量；计算并给予负荷量或维持量； 4. 观察病人效应并监测血药浓度；观察病人效应并监测血药浓度； 5. 根据测得浓度修正根据测得浓度修正 Vd和和CL；； 6. 重复步骤重复步骤3–5调整剂量以达到和维持调整剂量以达到和维持TC。

根据靶浓度确定药物剂量的步骤根据靶浓度确定药物剂量的步骤 2021/4/2656二、维持量（二、维持量（Maintenance dose）） 临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围因此，要计算药物维持剂量如度范围因此，要计算药物维持剂量如以靶浓度表示，则为以靶浓度表示，则为: 给药速度：单位间隔时间的给药量给药速度：单位间隔时间的给药量 给药速度给药速度2021/4/2657某病人病情危急，需立即达到稳态某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药浓度以控制，应如何给药问问 题题 s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量 2021/4/2658Time Plasma Drug ConcentrationMTCMECs 加大剂量加大剂量2021/4/2659Time Plasma Drug ConcentrationMTCMECs 缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间2021/4/2660TimeTimeLog Concentration三、负荷量三、负荷量 （（Loading dose）） 医学全（ ）2021/4/2661•9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。

2024/9/5 2024/9/5 Thursday, September 5, 2024•10、低头要有勇气，抬头要有低气2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 9/5/2024 12:39:48 PM•11、人总是珍惜为得到2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 Sep-24 05-Sep-24•12、人乱于心，不宽余请2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 Thursday, September 5, 2024•13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 9/5/2024•14、抱最大的希望，作最大的努力05 九月 20242024/9/5 2024/9/5 2024/9/5•15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么九月 242024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 9/5/2024•16、业余生活要有意义，不要越轨2024/9/5 2024/9/5 05 September 2024•17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5 2024/9/5谢谢大家谢谢大家2021/4/2662。