HIV高效抗逆转录酶治疗研究报告.ppt

艾滋病抗逆转录病毒治疗,,抗逆转录病毒治疗的发展史,第一阶段：单一NRTI治疗HIV/AIDS 1987年，AZT , 对HIV的复制起到一定作用，但是100%的服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹 在1995秋之前,对HIV治疗仅限于治疗中晚期病例 临床医师认为，只有有症状或AIDS病人才需要治疗，CD4细胞计数在200-500/mm3之间是否需要治疗仍有争论，CD4>500/mm3不主张治疗抗逆转录病毒治疗的发展史和背景,第二阶段：90年代中期，两个NRTIs治疗病人，加强了抗病毒作用，作用维持时间更长，但仍不能长期维持疗效 第三阶段：90年代后期，一个PI联合2NRTIs 联合疗法强大的抗病毒作用，可使HIV-RNA在血浆中达到测不出的水平，并可长期维持这一疗效减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好 免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能 减缓疾病的进程 减少药物的毒副作用 防止耐药的发生 终极目标：延长生命并提高生活质量,HAART的目的,CD4淋巴细胞计数,带状疱疹,结核,口腔念珠菌病,肺孢子虫肺炎,食管念珠菌病,带状疱疹,弓形体,隐球菌,CDC的分类标准,前提必需是HIV感染者 根据临床表现分为A﹑B﹑C三类，根据CD4+ T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为1﹑2﹑3级。

CDC的分类标准,A类 包括原发临床感染﹑无症状HIV感染和持续全身淋巴结肿大综合症分类 B：有以下11种情况之一者，归为B类 1、杆菌引起的血管瘤病 2、口咽部的念珠菌病（鹅口疮） 3、持续、经常或治疗反应差的外阴阴道念珠菌病 4、宫颈发育异常（轻度/严重）/宫颈原位癌 5、持续1个月以上的全身性症状，如发热（38.5℃）或腹泻 6、口腔有毛状的粘膜白斑病 7、包括至少二次明显的突发或一处以上皮区的带状疱疹 8、特发的血小板减少性紫癜 9、李司特氏菌病 10、骨盆腔的炎症性疾病，特别是并发输卵管卵巢脓肿 11、周围神经病,分类C：包括25种艾滋病指征疾病，凡有其中之一者，不论CD4+T淋巴细胞数高低，即可诊断为艾滋病： 1、 支气管、气管或肺的念珠菌病 2 、 食道念珠菌病 3 、 侵袭性宫颈癌 4 、 弥漫性或肺外的球孢子菌病 5、 肺外的隐球菌病 6 、引起慢性肠炎（病程超过1个月）的隐孢子虫病 7 、除了肝、脾、淋巴结外的巨细胞病毒性疾病 8 、 导致失明的巨细胞病毒性疾病网膜炎 9 、 HIV相关性脑病 10 、 单纯疱疹引起的慢性溃疡（病程超过1个月），或支气管炎、肺炎和食道炎,11、弥漫性或肺外的组织胞浆菌病 12、等孢子球菌病引起的慢性肠炎（病程超过1个月） 13、卡波济氏肉瘤 14、伯基特氏淋巴瘤 15、免疫母细胞淋巴瘤 16、脑的原发的淋巴瘤 17、弥漫性或肺外的鸟型结核分支杆菌复合症或堪萨斯分支杆菌 18、任何部位（肺部或肺外的）结核分枝杆菌 19、弥漫性或肺外其他种别或未鉴定种别的分枝杆菌 20、卡氏肺囊虫肺炎 21、反复发作的肺炎 22、进行性多病灶的脑白质病 23、反复发作的沙门氏菌败血症 24、脑弓形体病 25、由HIV引起的消瘦综合征,CDC的分类标准,* 已有对照数据表明CD4+T细胞＜200/mm3的病人开始治疗所显示的益处，然而，许多专家仍建议开始治疗的CD4+T细胞界限值在＜350/mm3。

决定开始治疗的时机取决于无治疗时不威胁生命疾病的进展情况HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征,,,抗病毒药物作用位点,(1),(2),(3),(4),(5),(6),(8),(9),(10),(11),(12),(13),(14),HIV复制步骤与生活史,宿主细胞,RNA 逆转录酶,HIV病毒 颗粒,粘附,脱衣壳,逆转录,粘附位点,细胞膜,成熟病毒,成熟,蛋白酶,翻译,蛋白 切割,转录,整 合,整合酶,组装,糖基化,DNA- DNA,,Attachment,HIV gp 120 protein (lt. blue) binds to CD4+ T cell via CD4 receptors (dk. blue) on cell membrane surface,Co-Receptor Binding,HIV gp 120 protein binds to co-receptors on CD4+ T cell,Fusion,HIV gp 41 protein folds on itself bringing HIV membrane and CD4+ T cell membrane together,Successful HIV Cell Infection,HIV genetic material transfers to CD4+ T cell,HAART后的益处,实施HAART治疗后，确实大大降低了HIV相关疾病的发病率和AIDS的死亡率。

1995~1997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%~80%，住院人数下降了60%~80%，死亡率下降了44%另有研究表明，广泛地应用HAART治疗，可以减少HIV的流行 中国自1999年起开始进行HAART临床试验，疗效似乎优于欧美国家，可能是因为所选择的病人是以前未服用过ARV和患者有更好的依从性的原因延迟治疗的危险和益处,延迟治疗的益处 Ÿ 避免影响生活质量(如，不方便) Ÿ 避免药物不良反应 Ÿ 延缓耐药的产生 Ÿ 当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地 延迟治疗的危险 Ÿ 可导致免疫系统的损害不可逆转 Ÿ 抑制病毒的复制可能更困难 Ÿ 可能增加HIV传播的危险性,早期治疗的危险和益处,早期治疗的益处 Ÿ 较早控制并维持病毒的低复制 Ÿ 延缓或防止免疫系统的破坏 Ÿ 降低病毒完全耐药的危险性 Ÿ 可能会减少HIV传播的危险 早期治疗的危险 Ÿ 因药物治疗导致的生活质量下降 Ÿ 药物副反应的累积 Ÿ 如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药 未来抗病毒治疗的选择余地有限,抗逆转录病毒治疗药物的分类,核苷类逆转录酶抑制剂 非苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 融合抑制剂,就我国目前所有的药物的组合,双汰芝+施多宁 双汰芝+佳息患 双汰芝+NVP 惠妥滋+赛瑞特+施多宁 惠妥滋+赛瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP 施多宁+佳息患 AZT+3TC+NVP,将要有的药物组合（国产药）,克度（AZT)+ddI+NVP 克度（AZT)+ddI+施多宁 克度（AZT)+ddI+佳息患 3TC+d4T+NVP 3TC+d4T+施多宁 3TC+d4T+佳息患,不同组合的优缺点,包含蛋白酶的方案：临床学、病毒学和免疫学疗效肯定；需要多位点的变异才能产生耐药；可以避免非核苷的副作用；可以作用于HIV复制的两个环节。

但是有些方案复杂，依从性差；远期的副作用包括脂肪代谢异常、高脂血症和胰岛素抵抗,不同组合的优缺点,包含非核苷类的方案：病毒学、免疫学肯定有效；可以避免蛋白酶抑制剂相关的副作用；与蛋白酶抑制剂相比服用更方便、依从性更好但是很少的位点变异就能产生耐药,不同组合的优缺点,三个核苷类的方案：服用方便、依从性好，避免了非核苷类和蛋白酶相关的副作用；因为治疗方案的失败对所有核苷类产生交叉耐药是不大可能的病毒学的反应差于施多宁的方案疗效的判定,目前国际上通用的疗效观察指标主要是病毒载量（HIV-RNA）和CD4+T淋巴细胞计数 治疗后理想的的效果为，血浆中HIV-RNA的水平4周内应下降1个LOG以上，4-6个月内病毒降至血浆中检测不到的水平（HIV-RNA400copies/ml，或经过48周后血浆中的病毒载量>50copies/ml，或是已经达到病毒学的抑制血浆中病毒载量再次>400copies/ml病毒学的失败在最近的研究中已经明显下降，72%的研究对象，在治疗6个月时病毒载量400copies/ml定义,免疫学治疗失败：经过一年的HAART后，CD4+细胞数增加25-50个或下降到基线以下根据经验对于以前没有接受HAART的病人，经过正规的HAART后其CD4+细胞应该平均增加150个，但是如果治疗前的CD4+细胞数比较低的话，治疗反应可能要差一些。

临床治疗的失败：出现或者重新出现HIV相关的疾病（经过至少3个月的HAART治疗）但是必须除外免疫功能重建综合征定义,治疗方案的失败：是一个广泛的概念，包括了所有可能失败的原因例如，依从性、药物的毒性、药代动力学、不理想的病毒学效果、耐药治疗方案的失败经常与病毒学、免疫学和临床治疗失败有关治疗方案失败的原因有很多，第一病人本身的因素：年龄、开始治疗的时间、治疗前血浆病毒载量的水平、CD4+细胞记数水平、是否有艾滋病定义的疾病、是否有药物滥用、以前是否进行过抗病毒治疗、开始治疗时是否已经存在药物耐药或交叉耐药等第二是依从性不好第三药物的副作用和毒性第四药代动力学如吸收、代谢、是否受到饮食的限制、药物之间的相互作用第五抗病毒方案的有效性和其他不知道的原因HAART过程中的依从性,在HAART中依从性所面临的问题,HIV的治疗将是长期的 在相当长的一段时间内患者可以没有任何症状 而每一种抗病毒药都有相应的毒副作用 很多抗病毒药物受到食物和水的限制,依从性的重要性,临床数据和现实的经验已经明确显示，病人的依从性是实现病毒抑制，预防药物抵抗的关键， 为了达到成功的治疗结果，医生不能只是开具处方，还要促使病人按时服药。

依从性不好所产生的后果和影响依从性的因素,对HAART没有很好依从性的病人，很容易发生病毒学和免疫学的治疗失败，并且容易产生抗药性、变异，而这种变异将限制以后治疗方案的选择 依从性不佳是治疗失败最常见的原因之一，造成治疗依从性下降的原因有很多 复杂的治疗方案是依从性不佳的一个重要原因，包括服药量过多，服药次数过多，服药时间不便，饮食限制或其他原因 其他重要的原因有病人忘记服药和不能耐受由于毒副作用漏服的比例,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,发热s (0%),烧灼 (0%),皮疹 (11%),体型变化 (13%),味觉改变 (14%),神经病变 (15%),腹泻 (16%),胃肠胀气 (17%),疲劳 (26%),Headache (26%),恶心或上腹痛 (36%),,,,,,,,,,,,POZ, vol 6 no. 2 May, 1998,,呕吐 (59%),怎样改善病人的依从性,患者没有思想准备之前不要开始治疗：建议患者首次就诊时，不立即进行ART需要一段时间对患者进行教育和准备，以期获得最大的依从性治疗前应该把治疗的益处和危害讲清楚，可能出现的毒副作用、可能的疗效、预计的花费等等，一定要选择好治疗的时机,,怎样提高依从性,吸毒人群HAART的依从性问题 生活方式的不稳定性：静脉吸毒造成的生活方式的不稳定性能破坏对ART的依从性。

为了改善对生活方式影响，应考虑如下一些因素吸毒的方式，药物依赖的方式，情感方面，法律因素，居住和收入情况在开始ART治疗前，应尽早的解决好这些问题怎样提高患者的依从性,对于以前未治疗过的，在开始治疗时，选择简单的方案，增强患者服药的信心病人容易坚持的或选择患者愿意接受的片数要少、服药次数不要超过2次、没有饮食的限制、副作用比较小怎样提高依从性,一定要让患者理解你所提供给他的方案 教育和指导病人服药 让患者知道他服的药是什么样的 必要的时候给病人写一张药物清单 或在日常生活中一些提示性的标志 Brushing teeth Eating a meal Watching the news Walking the dog,,,组合,双汰芝+施多宁 双汰芝+佳息患 双汰芝+NVP 惠妥滋+赛瑞特+施多宁 惠妥滋+赛瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP施多宁+佳息患 AZT+ddI+施多。