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2 抗生素的结构分类抗生素的结构分类•β­内酰胺抗生素内酰胺抗生素 •四环素类抗生素四环素类抗生素 •氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素 •大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素3 抗生素的作用机理抗生素的作用机理•­­干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成 •­­ 损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 •­­ 抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 •­­ 抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成 •­­ 增强吞噬细胞的功能增强吞噬细胞的功能 ①①干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成细菌细胞壁细菌细胞壁 作用作用: 维持细菌正常外形的功能维持细菌正常外形的功能 组组成成：：主主要要结结构构成成分分为为胞胞壁壁粘粘肽肽，， N­乙乙酰酰葡葡萄萄糖糖胺胺和和与与五五肽肽相相连连的的N­乙乙酰酰胞胞壁壁酸酸重重复复交交连连而而成成其其生生物物合合成成分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三个阶段分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三个阶段 抗生素作用机理：抗生素作用机理： 不同抗生素对作用不同细胞壁合成过程不同抗生素对作用不同细胞壁合成过程 如：万古霉素和短杆霉素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，如：万古霉素和短杆霉素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素类抗生素则对胞浆膜外粘肽的交联而青霉素类和头孢菌素类抗生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用。

过程具有阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用②②损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 细菌细胞膜作用和组成：细菌细胞膜作用和组成： 类类脂脂质质和和蛋蛋白白质质分分组组成成，，具具有有半半透透膜膜性性质质，，起起着着渗渗透透屏障和运输物质的作用屏障和运输物质的作用抗生素作用机理：抗生素作用机理： 抗抗生生素素能能与与细细胞胞膜膜组组成成物物质质结结合合，，使使细细胞胞膜膜完完整整性性受受损损，，通通透透性性增增加加，，导导致致菌菌体体内内蛋蛋白白质质、、核核苷苷酸酸、、氨氨基基酸酸等等重要物质外漏，从而使细菌死亡重要物质外漏，从而使细菌死亡 如如：：多多粘粘菌菌素素B能能与与细细胞胞膜膜上上的的磷磷脂脂结结合合，，制制霉霉菌菌素素和两性霉素和两性霉素B可与真菌细胞膜上的类醇类结合可与真菌细胞膜上的类醇类结合③③抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成细菌的核蛋白体组成：细菌的核蛋白体组成： 为为70s，有，有30s和和50s亚基；亚基；真菌核细胞的核蛋白体组成：真菌核细胞的核蛋白体组成： 80s，有，有40s和和60s亚基抗生素作用机理抗生素作用机理: 与与不不同同亚亚基基结结合合，，抑抑制制核核蛋蛋白白体体合合成成，，中中止止细细菌菌的的生长繁殖。

生长繁殖 如如：：氯氯霉霉素素、、林林可可霉霉素素和和大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素能能与与50s亚亚基基结结合合；；氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素及及四四环环素素类类抗抗生生素素均均能能与与30s亚基结合亚基结合第二节第二节 β－内酰胺类抗生素－内酰胺类抗生素 (β­Lactam Antibiotics)1 基本结构特点和作用机理基本结构特点和作用机理(Characteristic of structure and Mechanism of Action) β－－内内酰酰胺胺：：分分子子中中含含有有由由四四个个原原子子环环组组成成的的酰酰胺胺键1.1 基本结构基本结构 青霉素类青霉素类(Penicillins)青霉素类青霉素类(Penicillins)：：β－内酰胺并噻唑环－内酰胺并噻唑环碳青霉烯碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯青霉烯(Penem)碳青霉烷碳青霉烷(Carbapenam)青霉烷青霉烷(Penam)(Penam)头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)：：β－内酰胺并氢化噻嗪环。

－内酰胺并氢化噻嗪环头孢烯头孢烯(Cefm)单环单环β－内酰胺－内酰胺Monobactam1. 2 β­内酰胺类抗生素的化学结构特点内酰胺类抗生素的化学结构特点①①．．分分子子内内四四元元β­内内酰酰胺胺环环通通过过N原原子子和和邻邻近近的的第第三三碳碳原原子子与与另另一一个个五五元元环环或或六六元元环环相相稠稠和和青青霉霉素素的的稠稠合合环环是是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环②②．．除除单单环环β­内内酰酰胺胺外外，，与与β­内内酰酰胺胺环环稠稠合合的的环环上上都都有有一一个羧基③③．．所所有有β­内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素的的­内内酰酰胺胺环环羰羰基基α­碳碳都都有有一一个酰胺基侧链个酰胺基侧链④④．．β­内内酰酰胺胺环环为为一一个个平平面面结结构构但但两两个个稠稠合合环环不不共共平平面面，，青霉素样青霉素样N1­C5轴折叠，头孢菌素沿轴折叠，头孢菌素沿N1­C6轴折叠，轴折叠，青霉素类青霉素类(Penicillins)头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)⑤⑤ 立体结构立体结构: 青青霉霉素素类类抗抗生生素素的的母母核核上上有有3个个手手性性碳碳原原子子，，8个个旋旋光光异异构构体体中中只只有有绝绝对对构构型型为为2S，，5R，，6R具具有有活活性性。

头头孢孢菌菌素素类类抗抗生生素素的的母母核核上上有有2手手性性碳碳，，4个个旋旋光光异异构构体体，，绝绝对对构构型型是是6R，，7Rβ­内内酰酰胺胺类类抗抗菌菌活活性性不不仅仅与与母母核核的的构构型型有有关关而而且且还还与与酰酰胺胺基基上上取取代代基基的的手手性性碳碳原原子子有有关关，，旋光异构体间的活性有很大的差异旋光异构体间的活性有很大的差异1.3 β­内酰胺类抗生素的作用机理内酰胺类抗生素的作用机理 β­内内酰酰胺胺抗抗生生素素和和细细菌菌作作用用时时，，β­内内酰酰胺胺环环开开环环与与细细菌菌D－－丙丙酰酰胺胺－－D－－丙丙氨氨酸酸转转肽肽酶酶发发生生酰酰化化作作用用, 抑抑制制D－－丙丙酰酰胺胺－－D－丙氨酸转肽酶，抑制细胞壁合成，抑制细菌的生长－丙氨酸转肽酶，抑制细胞壁合成，抑制细菌的生长细胞壁生物合成示意图细胞壁生物合成示意图 黏黏肽肽D－－丙丙酰酰胺胺－－D－－丙丙氨氨酸酸末末端端结结构构象象构构和和与与β­内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素相相似似，，使使D－－丙丙酰酰胺胺－－D－－丙丙氨氨酸酸转转肽肽酶酶识识别别错错误干扰细胞壁合成干扰细胞壁合成。

黏黏肽肽D－－丙丙酰酰胺胺－－D－－丙丙氨氨酸酸末端结构象构末端结构象构青霉素构象青霉素构象 人体细胞没有细胞壁，人体细胞没有细胞壁， β­内酰胺类抗生素对人体安全内酰胺类抗生素对人体安全 近近 来来 研研 究究 发发 现现 ，， 细细 胞胞 壁壁 上上 有有 青青 霉霉 素素 结结 合合 蛋蛋 白白（（Penicillin bindingproteins，，PBPs）），，与与β­内内酰酰胺胺类类抗抗生生素结合，干扰细胞壁合成素结合，干扰细胞壁合成1.4 β­内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制①①产生产生 ­内酰胺内酰胺水解水解酶等，使酶等，使 ­内酰胺类抗生素水解；内酰胺类抗生素水解；②② 青霉素结合蛋白的改变；青霉素结合蛋白的改变；③③ 胞壁和外膜通透性改变胞壁和外膜通透性改变1.5 β­内酰胺抗生素的过敏反应内酰胺抗生素的过敏反应外源性过敏原外源性过敏原: 主主要要来来自自β­内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素在在生生物物合合成成时时带带入入的的残残留留量的蛋白多肽类杂质；量的蛋白多肽类杂质；β­内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性.内源性过敏原内源性过敏原: 可可能能来来自自于于生生产产、、贮贮存存和和使使用用过过程程中中β­内内酰酰胺胺环环开开环环自自身身聚聚合合，，生生成成包包括括青青霉霉噻噻唑唑蛋蛋白白，，青青霉霉噻噻唑唑多多肽肽，，青青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。

霉噻唑聚合物的高分子聚合物如：如：Benzylpenicillin的过敏原的过敏原 Benzylpenicillin中中过过敏敏原原的的主主要要抗抗原原决决定定簇簇是是青青霉霉噻噻唑唑基基，，由由于于不不同同侧侧链链的的Penicillins都都能能形形成成相相同同结结构构的的抗抗原原决决定定簇簇青青霉霉噻噻唑唑基基，，因因此此Penicillins类类抗抗生生素素之之间间能能发发生生强强烈的交叉过敏反应烈的交叉过敏反应2 青霉素及半合成青霉素类（青霉素及半合成青霉素类（penicillins）） 天天然然青青霉霉素素从从青青霉霉菌菌培培养养液液中中提提取取，，有有X、、F、、G和和K等等7个品种 青霉素青霉素青霉素青霉素G G 青霉素青霉素青霉素青霉素X X 青霉素青霉素青霉素青霉素V V 青霉素青霉素青霉素青霉素F F 双氢青霉素双氢青霉素双氢青霉素双氢青霉素F F其中以青霉素其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定的收率最高，而且性质较稳定2.1天然青霉素类（天然青霉素类（penicillins）） 青青霉霉素素主主核核的的化化学学结结构构是是6­氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸（（6­APA））。

其其中中 ­内内酰酰胺胺环环是是关关键键结结构构，，此此环环裂裂解解则则失失去去抗抗菌菌活活性性，，主主核核6­APA可可带带有有各各种种不不同同的的侧侧链链，，而而侧侧链链决决定定了了不不同同青青霉霉素素的的抗抗菌菌及及药药理理特特性性青青霉霉素素G的的R1是是一一个个苄苄基基，，故故又又称为苄青霉素称为苄青霉素代表药物：青霉素代表药物：青霉素 Benzylpenicillin化学名：化学名： (2S，，5R，，6R)­3，，3­二二甲甲基基­6­(2­苯苯乙乙酰酰氨氨基基)­7­氧氧代代­4­硫杂硫杂­1­氮杂双环氮杂双环[3.2.0]庚烷庚烷­2­甲酸甲酸 (2S，， 5S，， 6R)­3，， 3­Dimethyl­6­(2­Benzylacetamido)­7­oxo­4­thia­1­azabicyclo[3.2.0] heptane­2­carboxylic acid 青霉素青霉素G(Penicillin G)①①青霉素结构和名称青霉素结构和名称②②青霉素的化学性质及特点青霉素的化学性质及特点 Penicillins类类化化合合物物的的母母核核是是由由β­内内酰酰胺胺环环和和五五元元的的氢氢化化噻噻唑唑环环骈骈合合而而成成，，二二个个环环的的张张力力都都比比较较大大，，另另外外Benzylpenicillin结结构构中中β­内内酰酰胺胺环环中中羰羰基基和和氮氮原原子子的的孤孤对对电电子子不不能能共共轭轭，，易易受受到到亲亲核核性性或或亲亲电电性性试试剂剂的的进进攻攻，，使使β­内酰胺环破裂。

内酰胺环破裂青霉素青霉素G（（penicillins））酸性条件下酸性条件下 青霉素青霉素G（（penicillins）：不能口服不能口服碱性条件下碱性条件下 Benzylpenicillin与胺和醇时与胺和醇时 2.2 半合成青霉素半合成青霉素 天天然然青青霉霉素素抗抗菌菌谱谱窄窄，，稳稳定定性性差差，，不不耐耐酸酸、、不不耐耐碱碱和不耐酶－－结构改造，半合成青霉素和不耐酶－－结构改造，半合成青霉素耐酸青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素广谱青霉素青霉素与青霉素与β­内酰胺酶抑制剂的复合物内酰胺酶抑制剂的复合物①①耐酸青霉素耐酸青霉素青霉素青霉素G青霉素青霉素V耐酸耐酸 苯苯甲甲氧氧基基吸吸电电子子作作用用降降低低侧侧链链酰酰胺胺羰羰基基碳碳原原子子进进攻攻内内酰酰胺胺羰基氧 在侧链酰胺羰基在侧链酰胺羰基α碳原子上引入吸电子碳原子上引入吸电子N、、O和卤素原子和卤素原子非奈西林非奈西林阿度西林阿度西林替莫西林替莫西林 福米西林福米西林 Oxacillin是是利利用用生生物物电电子子等等排排原原理理发发现现的的。

以以异异噁噁唑唑取取代代Meticillin的的苯苯环环，，同同时时在在C­3和和C­5分分别别以以苯苯基基和和甲甲基基取取代代，，其其中中苯苯基基兼兼有有吸吸电电子子和和空空间间位位阻阻的的作作用用因因此此侧侧链链含含有有苯苯甲甲异异噁噁唑唑环环的的Penicillin的的发发现现，，认认为为是是耐耐酶酶青青霉霉素素的的一一大大进进展展，，这这类类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强③③广谱青霉素广谱青霉素青霉素青霉素G,抗抗G＋＋青霉素青霉素N抗抗G－－ 在在苄苄青青霉霉素素侧侧链链上上引引入入亲亲水水基基团团，，可可扩扩大大青青霉霉素素抗抗菌菌谱青青霉霉素素N 氨氨苄苄西西林林 阿阿莫莫西西林林羧羧苄苄西西林林 磺磺苄苄西西林林常见药物常见药物阿帕西林阿帕西林哌拉西林哌拉西林美洛西林美洛西林 在在氨氨苄苄西西林林的的氨氨基基上上引引入入杂杂环环取取代代酰酰胺胺基基时时，，可可扩扩大大抗抗菌谱。

菌谱匹氨西林匹氨西林 将将青青霉霉素素2－－位位酸酸酯酯化化，，是是应应用用前前药药方方法法，，改改善善药药物物口口服吸收，增加生物利用度服吸收，增加生物利用度氨苄西林氨苄西林 代表药物：阿莫西林（代表药物：阿莫西林（Amoxicillin））化学名：化学名： (2S，，5R，，6R)­3，，3­二二甲甲基基­6­[(R)­(­)­2­氨氨基基2­(4­羟羟基基苯苯基基)乙乙酰酰氨氨基基]­7­氧氧代代­4­硫硫杂杂­1­氮氮杂杂双双环环[3.2.0]庚庚烷烷­2­甲甲酸酸三水合物三水合物 (2S，， 5R，， 6R)­3，，3­Dimethyl­6­[(R)­(­)­2­amino­2­(4­hydroxyphenyl)acetamido]­7­oxo­4­thia­1­azabicyclo [3.2.0] heptane ­2­carboxylic acid trihydrate) 又名羟氨苄青霉素又名羟氨苄青霉素化学性质：化学性质： 聚合反应聚合反应分子内酰胺化成环：分子内酰胺化成环： 各各种种糖糖类类(葡葡萄萄糖糖和和葡葡聚聚糖糖)和和多多元元醇醇在在碱碱性性条条件件下下均均能能加加速速其其分分解解，，发发生生分分子子内内成成环环反反应应，，生生成成2，，5­吡吡嗪嗪二二酮酮。

因因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂 2.3 青霉素的构效关系青霉素的构效关系①①青青霉霉素素噻噻唑唑环环上上的的羧羧基基是是基基本本活活性性基基团团,虽虽然然可可被被硫硫代代酸酸或或酰酰胺胺取取代代但但活活性性降降低低，，当当羧羧基基被被还还原原为为醇醇时时，，失失去去抗抗菌菌活活性性对对其其羧羧基基可可利利用用前前药药原原理理进进行行结结构构修修饰饰，，以以增增加加口口服吸收和改善药物代谢动力学性质服吸收和改善药物代谢动力学性质 ②②青青霉霉烷烷酸酸分分子子中中的的三三个个手手性性碳碳的的构构型型对对其其活活性性是是至至关关重重要的，但噻唑环上的二个甲基不是保持活性的必要基团要的，但噻唑环上的二个甲基不是保持活性的必要基团③③ 6位位的的侧侧链链主主要要决决定定其其抗抗菌菌谱谱改改变变其其极极性性，，使使之之易易于于透透过过细细胞胞膜膜可可以以扩扩大大抗抗菌菌谱谱例例如如，，在在芳芳环环乙乙酰酰氨氨基基的的α位位上上引引入入极极性性­NH2 、、 ­COOH和和­SO3H的的亲亲水水性性基基团团，，可可扩扩大大抗抗菌菌谱谱基基团团的的亲亲水水性性越越强强有有利利于于对对革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌抑抑制制作作用用并并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。

能增强对青霉素结合蛋白的亲合力④④ 在在分分子子中中适适当当的的部部位位增增加加立立体体障障碍碍的的基基团团，，如如在在侧侧链链引引入入立立体体因因素素较较大大基基团团和和在在6位位引引入入甲甲氧氧基基或或甲甲酰酰氨氨基基因因其其立立体体效效应应降降低低对对钝钝化化酶酶的的结结构构适适应应性性，，保保护护β­内内酰酰胺胺环环不不被被β­内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素；内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素； ③③④④2.4 半合成青霉素的方法半合成青霉素的方法6­氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6－－APA））青霉素类结构式青霉素类结构式6－－APA：从青霉素：从青霉素G裂解得到裂解得到 发酵法和合成法发酵法和合成法合成青霉素：合成青霉素： 酰胺缩合酰胺缩合2. 酸酐法酸酐法 1. 酰氯法：酰氯法：4. 固相酶法固相酶法 用用具具有有催催化化活活性性的的酶酶，，将将其其固固定定在在一一定定的的空空间间内内，，催催化侧链与化侧链与6­APA直接缩合，此法工艺简单，收率高直接缩合，此法工艺简单，收率高3. DCC法法DCC：二环己碳亚胺：二环己碳亚胺3 头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)3.1 天然头孢菌素天然头孢菌素 头头 孢孢 菌菌 素素 是是 从从 青青 霉霉 菌菌 近近 源源 的的 头头 孢孢 菌菌 属属(Cephalosporium)真真菌菌中中分分离离出出含含有有 ­内内酰酰胺胺环环并并氢氢化化噻噻嗪嗪环环的的抗抗生生素素；；有有三三种种化化合合物物，，即即头头孢孢菌菌素素C、、N和和P。

天然头孢菌素的活性低，所以在临床上几乎没有应用天然头孢菌素的活性低，所以在临床上几乎没有应用头孢菌素类头孢菌素类Cephalosporins青霉素青霉素penicillinsCephalosporin C的结构特点：的结构特点：①①Cephalosporins的的母母核核是是四四元元的的β­内内酰酰胺胺环环与与六六元元的的氢氢化噻嗪环骈合而成化噻嗪环骈合而成 “四四元元环环并并六六元元环环”的的稠稠合合体体系系受受到到的的环环张张力力比比青青霉霉素母核的素母核的“四元环骈五元环四元环骈五元环”体系的环张力小，结构稳定体系的环张力小，结构稳定 ②②结结构构中中C­2­C­3的的双双键键可可与与N­1的的未未共共用用电电子子对对共共轭轭，，比比Penicillins更稳定 C­３３位位乙乙酰酰氧氧基基和和C­2­C­3双双键键以以及及β­内内酰酰胺胺环环形形成成一一个个较较大大的的共共轭轭体体系系；；当当受受到到亲亲核核试试剂剂对对β­内内酰酰胺胺羰羰基基的的进进攻攻时时，，C­3位位乙乙酰酰氧氧基基是是一一个个较较好好的的离离去去基基团团带带着着负负电电荷离去，导致荷离去，导致β­内酰胺环开环，失活。

内酰胺环开环，失活 天天然然头头孢孢菌菌素素稳稳定定性性差差和和易易失失活活（（特特殊殊，，与与青青霉霉素素类类不同）：不同）：Cephalosporins失活：失活： Cephalosporin C­3位位的的乙乙酰酰氧氧基基进进入入体体内内后后，，易易被被体体内的酶水解，而代谢失活内的酶水解，而代谢失活结构改造结构改造3.2 半合成头孢菌素半合成头孢菌素 借鉴合成青霉素经验借鉴合成青霉素经验半合成头孢菌素的分类和其结构特征半合成头孢菌素的分类和其结构特征 半合成头孢菌素上世纪半合成头孢菌素上世纪60年代应用，具有抗菌谱广，年代应用，具有抗菌谱广，活性强，毒副作用低的特点活性强，毒副作用低的特点3.2.1 半合成半合成Cephalosporins衍生物分类（衍生物分类（P400））第一代第一代: 结构特点：以结构特点：以7－－ACA或或7－－ADCA为母环，借鉴合成为母环，借鉴合成青霉素经验，研究一系列药物青霉素经验，研究一系列药物 耐青霉素酶，对革兰氏阴性菌的耐青霉素酶，对革兰氏阴性菌的β­内酰胺酶的抵抗力内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。

主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄较弱，较易产生耐药性主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染 头孢拉定头孢拉定( Cefradinel)头孢氨苄头孢氨苄 (Cefalexin)头孢羟氨苄头孢羟氨苄 (Cefadroxil)头孢噻啶头孢噻啶( Cefaloridine)头孢乙腈头孢乙腈( Cefacetrile)头孢唑林头孢唑林( Cefazolin)头孢匹林头孢匹林 (Cephapirin)头孢噻吩头孢噻吩( Cefalothin)第二代：第二代： 化学结构与第一代相近化学结构与第一代相近 对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异主要特点为：抗酶性能强，抗菌兰氏阴性菌的作用较为优异主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广 头孢雷特头孢雷特( Ceforanide)头孢替坦头孢替坦( Cefotatan)头孢丙烯头孢丙烯( Cefprozil)头孢尼西头孢尼西 (Cefonicid)头孢呋辛头孢呋辛( Cefuroxime)第三代头孢菌素：第三代头孢菌素： 化化学学结结构构特特征征：：在在其其侧侧链链的的以以2­氨氨基基噻噻唑唑­α­甲甲氧氧亚亚胺胺基基乙乙酰酰基基居居多多。

由由于于亚亚胺胺基基双双键键的的引引入入，，使使其其具具有有顺顺反反异异构构，，顺顺式式体体的的侧侧链链部部分分与与ß­内内酰酰胺胺环环接接近近，，因因此此具具有有对对多多数数ß­内内酰酰胺胺酶酶高高度度稳稳定定性性，，而而反反式式体体的的侧侧链链部部分分与与ß­内内酰酰胺胺环环距距离离较远，对较远，对ß­内酰胺酶多不稳定性内酰胺酶多不稳定性抗菌活性：抗菌活性： 抗抗菌菌谱谱更更广广，，对对革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌的的作作用用活活性性强强，，但但对对革革兰兰氏氏阳阳性性菌菌的的活活性性比比第第一一代代差差，，部部分分药药物物抗抗铜铜绿绿假假单单胞胞杆杆菌菌活性较强活性较强头孢哌酮头孢哌酮(Cefoperazone) 头孢克肟头孢克肟(Cefixime)头孢噻腾头孢噻腾(Ceftibuten) 头孢地尼头孢地尼(Cefdinir)头孢泊肟酯头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)第四代：第四代： 化学结构特征：化学结构特征：①①在在7位连有优异第三代头孢菌素共有的位连有优异第三代头孢菌素共有的2­氨基噻唑氨基噻唑­α­甲氧亚胺基乙酰基甲氧亚胺基乙酰基侧链；侧链；②②3位存在的位存在的季胺基团季胺基团。

头孢匹罗头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟头孢吡肟(Cefepime)头孢唑兰头孢唑兰(Cefozopran) 头孢瑟利头孢瑟利(Cefoselis)药效作用：药效作用： 第第四四代代头头孢孢抗抗菌菌药药物物中中3－－位位季季胺胺基基团团与与分分子子中中2－－位位羧羧基基形形成成内内盐盐具具有有较较低低ß­内内酰酰胺胺酶酶亲亲和和性性与与诱诱导导性性，，可可通通过过革革兰兰阴阴性性菌菌外外膜膜孔孔道道迅迅速速扩扩散散到到细细菌菌周周质质并并维维持持高高浓浓度度，，对对青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白亲亲合合力力强强因因此此其其抗抗菌菌活活性性更更强强，，尤尤其其是是对对金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌等等革革兰兰阳阳性性球球菌菌，，并并且且对对ß­内内酰酰胺胺酶酶尤尤其其是是超超广广谱谱质质粒粒酶酶和和染染色色体体酶酶稳定，穿透力高稳定，穿透力高3.2.2半合成头菌素构效关系半合成头菌素构效关系①①. 2位羧基是抗菌活性基团，不能改变位羧基是抗菌活性基团，不能改变 为为改改善善药药物物代代谢谢动动力力学学性性质质，，利利用用前前药药原原理理可可制制成成酯酯，，改改善善了了口口服服吸吸收收，，提提高高生生物物利利用用度度。

在在体体内内迅迅速速被被非非特特异异性性酯酯酶酶水水解解而而释释放放促促原原药药发发挥挥作作用用，，延延长长了作用时间了作用时间必须基团必须基团3.2.2半合成头菌素构效关系半合成头菌素构效关系②②. 3位改造，改变抗菌活性和药物代谢位改造，改变抗菌活性和药物代谢 如如乙乙酰酰甲甲氧氧基基被被­CH3、、­Cl等等基基团团取取代代可可增增强强抗抗菌菌活活性性，，并并改改变变药药物物在在体体内内的的吸吸收收分分布布，，对对细细胞胞的的渗渗透透性性等等药药物物代代谢谢动动力力学学性性质质为为了了克克服服头头孢孢菌菌素素半半衰衰期期短短，，代代谢谢不不稳稳定定，，对对β­内内酰酰胺胺酶酶缺缺乏乏稳稳定定的的缺缺点点，，除除在在7­氨氨基基上上引引入入不不同同的的酰酰基基外外在在3­甲甲基基位位置置上上以以多多种种硫硫代代杂杂环环取取代代乙乙酰酰氧氧基基其其硫硫代代杂杂环环的的结结构构特特征征和和理理化化性性质质，，如如环环的的大大小小、、位位置置、、杂杂原原子子的的类类型型数数目目、、芳芳香香性性和和亲亲水水性性等等均均与与其其抗抗菌菌活活性性活活性性有有关关用用带带有有酸酸性性功功能能基基的的杂杂环环替替代代乙乙酰酰基基，，使使蛋蛋白白结结合合力力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。

增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素抗菌活性抗菌活性药物代谢药物代谢活性高活性高耐酶耐酶③③第第四四代代头头孢孢菌菌素素品品种种逐逐渐渐增增多多，，其其特特点点是是3位位含含有有带带正正电电荷荷季季铵铵，，正正电电荷荷增增加加了了药药物物对对细细胞胞膜膜的的穿穿透透力力并并对对β­内酰胺酶显示低亲合性内酰胺酶显示低亲合性④④. 5位位S用用生生物物电电子子等等排排体体­O­、、­CH2­取取代代时时，，分分别别称称为为氧氧头头孢孢菌菌素素和和碳碳头头孢孢烯烯类类碳碳头头孢孢烯烯为为一一类类新新的的β­内内酰酰胺胺抗抗生生素素，，由由于于立立体体位位阻阻作作用用使使药药物物耐耐β­内内酰酰胺胺酶酶，，具具有有广广谱谱、、耐耐酶酶、、长长效效的的性性质质­CH2­取取代代S原原子子后后，，还还增增加加了了药药物在体内的稳定性物在体内的稳定性 氧氧头头孢孢菌菌素素由由于于氧氧原原子子比比硫硫原原子子体体积积小小，，两两面面角角小小，，使使母母核核环环张张力力增增大大，，所所以以其其抗抗菌菌活活性性增增强强，，对对革革兰兰氏氏阴阴性性菌作用显著并且还改善了药代动力学性质菌作用显著并且还改善了药代动力学性质。

广谱广谱耐酶耐酶长效长效高活性高活性⑤⑤. 7位位引引入入甲甲氧氧基基的的衍衍生生物物为为头头霉霉素素类类，，由由于于甲甲氧氧基基的的空空间间位位阻阻作作用用，，阻阻滞滞内内酰酰胺胺环环与与酶酶分分子子接接近近，，增增加加了了药药物物对对β­内内酰酰胺胺酶酶的的稳稳定定性性，，并并提提高高对对厌厌氧氧菌菌的的活活性性但但如如果果继继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性稳定性稳定性⑥⑥.带带有有7­ß为为顺顺式式­甲甲氧氧亚亚胺胺基基­2­氨氨噻噻唑唑的的侧侧链链可可提提高高对对ß­内内酰酰胺胺酶酶的的稳稳定定性性并并且且由由于于增增强强了了对对革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌外外膜膜的的渗渗透透，，从从而而扩扩大大了了抗抗菌菌谱谱这这主主要要由由于于发发现现引引入入肟肟后后，，甲甲氧氧基基可可占占据据靠靠ß­内内酰酰胺胺羰羰基基的的位位置置阻阻止止酶酶分分子子对对ß­内内酰环的接近而使药物具有耐酶、广谱的性质酰环的接近而使药物具有耐酶、广谱的性质­­­­第三代头孢抗生素第三代头孢抗生素耐酶耐酶广谱广谱⑦⑦.7位位侧侧链链肟肟型型的的甲甲氧氧基基改改变变成成羧羧基基，，可可避避免免交交叉叉过过敏敏，，如如将将头头孢孢噻噻肟肟改改造造成成头头孢孢他他啶啶，，头头孢孢克克肟肟。

口口服服后后血血药药浓浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度度高，持续时间长，具有良好的生物利用度⑧⑧ 7位侧链抗菌谱决定基团位侧链抗菌谱决定基团 羰羰基基α位位引引入入亲亲水水性性基基团团­SO3H、、­NH2、、­COOH，，可可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等抗菌谱抗菌谱决定基团决定基团⑨⑨. 7－－R引引入入亲亲酯酯性性基基团团，，如如苯苯环环，，噻噻吩吩，，含含氮氮杂杂环环并并在在3位位引引入入杂杂环环，，可可扩扩大大抗抗菌菌谱谱，，增增强强抗抗菌菌活活性性如如第第一一代代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林3.2.3半合成头孢菌素的合成半合成头孢菌素的合成 主要包括两方面：主要包括两方面： ①①母环母环7­ACA或或 (7­ADCA)等合成 ②②7－位氨基酰化本步骤与青霉素类似－位氨基酰化本步骤与青霉素类似7­ACA制备：制备： 通通过过裂裂解解Cephalosporin C可可得得到到7­ACA；；化化学学裂裂解解法法和和酶酶水水解解法法。

酶酶法法难难度度比比较较大大，，尽尽管管其其原原理理和和Penicillin G裂裂解解原原理理相相似似，，但但由由于于Cephalosporin C的的侧侧链结构的特点，使其不易被酶所水解链结构的特点，使其不易被酶所水解化学法：亚硝酰氯法化学法：亚硝酰氯法:化学法：硅酯法化学法：硅酯法7­ADCA制备制备 ：青霉素扩环法：：青霉素扩环法：4 非经典的非经典的β­内酰胺抗生素和酶抑制剂内酰胺抗生素和酶抑制剂(Nonclassical β–Lactam Antibiotics and β–Lactamase Inhibitors)4.1 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素①①碳碳青青霉霉烯烯的的次次甲甲基基的的夹夹角角比比硫硫原原子子小小，，加加之之C­2与与C­3间间的的双双键键存存在在使使二二氢氢吡吡咯咯环环成成一一个个平平面面结结构构；；而而青青霉霉素素的的氢氢化化噻噻唑环成向外扭曲状这一结构特征使得不太稳定唑环成向外扭曲状这一结构特征使得不太稳定②②在在碳碳青青霉霉烯烯的的3位位有有一一个个端端基基为为氨氨基基的的侧侧链链，，会会向向β­内内酰酰胺胺的的羰羰基基进进行行亲亲核核性性进进攻攻，，导导致致其其开开环环失失效效。

6位位的的氢氢原原子子处于处于β构型，这和青霉素的构型，这和青霉素的6a氢的构型完全不同氢的构型完全不同③③研研究究结结果果表表明明，，碳碳青青霉霉烯烯类类药药物物结结合合在在不不同同的的青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白上上，，因因此此沙沙纳纳霉霉素素有有比比较较广广的的抗抗菌菌谱谱，，抗抗菌菌作作用用也也比比较较强，而且对强，而且对β­内酰胺酶也有较强的抑制作用内酰胺酶也有较强的抑制作用青霉素青霉素G结构特点：结构特点：沙纳霉素沙纳霉素沙纳霉素沙纳霉素 亚安培南亚安培南常见药物常见药物 碳碳青青霉霉烯烯类类在在体体内内易易被被肾肾脱脱氢氢肽肽酶酶分分解解将将对对沙沙纳纳霉霉素素的的氨氨基基进进行行化化学学结结构构修修饰饰上上得得到到亚亚安安培培南南(Imipenem)，，提提高高了了其其化化学学稳稳定定性性它它通通过过细细菌菌孔孔道道扩扩散散，，对对大大多多数数β­内内酰酰胺胺酶酶高高度度稳稳定定药药效效高高但但是是需需要要与与西西司司他他汀汀肾肾肽肽酶酶合并使用合并使用美洛培南美洛培南 西司他丁西司他丁 美美洛洛培培南南(Meropenem)为为4位位上上带带有有甲甲基基的的广广谱谱碳碳青青霉霉烯烯类类抗抗生生素素，，对对肾肾脱脱氢氢肽肽酶酶稳稳定定，，使使用用时时不不需需并并用用酶酶抑抑制制剂剂。

并并对对许许多多需需氧氧菌菌和和厌厌氧氧菌菌有有很很强强的的杀杀菌菌作作用用，，其其作作用用达到甚至超过第三代头孢菌素类达到甚至超过第三代头孢菌素类4.2 单环单环β­内酰胺类内酰胺类 单环菌素，结构简单，与青霉素和头孢菌素类不产生交单环菌素，结构简单，与青霉素和头孢菌素类不产生交叉过敏反应，对叉过敏反应，对β­内酰胺酶稳定，可以全合成发展迅速内酰胺酶稳定，可以全合成发展迅速氨曲南氨曲南 替吉莫南替吉莫南 卡芦莫南卡芦莫南 4.3 氧青霉素类抗生素氧青霉素类抗生素 β­内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂克拉维酸　克拉维酸　Clavulanic Acid青霉素青霉素G结构：结构： β­内酰胺并氢化异恶唑结构，环外连接双键，环张力大内酰胺并氢化异恶唑结构，环外连接双键，环张力大 克拉维酸（棒酸），抗菌活性弱，单独使用无效；与克拉维酸（棒酸），抗菌活性弱，单独使用无效；与其他抗菌药合用，使氨苄青霉素增效其他抗菌药合用，使氨苄青霉素增效130倍，头孢类增效倍，头孢类增效2­倍。

倍克拉维酸的作用机制克拉维酸的作用机制 克拉维酸与克拉维酸与β­内酰胺酶反应，形成的酰化酶稳定，还可进内酰胺酶反应，形成的酰化酶稳定，还可进一步与一步与β­内酰胺酶，使内酰胺酶，使β­内酰胺酶完全失活内酰胺酶完全失活4.4 青霉烷砜类青霉烷砜类舒巴坦　舒巴坦　Sulbactam青霉素青霉素G 舒舒巴巴坦坦(Sulbactam)为为不不可可逆逆竞竞争争性性β­内内酰酰胺胺酶酶抑抑制制剂剂Sulbactam和和β­内内酰酰胺胺酶酶发发生生不不可可逆逆的的反反应应使使酶酶失失活活，，当当抑抑制制剂剂去去除除后后，，酶酶的的活活性性也也不不能能恢恢复复其其作作用用比比较较显显著著Sulbactam对对革革兰兰氏氏阳阳性性菌菌和和革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌都都有有作作用用，，当当与与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用合用时，能显著提高抗菌作用 舒巴坦的合成舒巴坦的合成舒巴坦舒巴坦 的衍生物的衍生物舒它西林舒它西林 他唑巴坦他唑巴坦第三节第三节 四环素类抗生素四环素类抗生素（（Tetracycline Antibiotics））四环素类抗生素四环素类抗生素: 四四苯苯（（Naphthacene））衍衍生生物物，，具具有有十十二二氢氢化化并并四四苯苯基基本结构。

本结构 1,2,3,4,4a,5, 5a,6,11,11a,12,12a­dodecahydronaphthacene 四环素类抗生素可口服，抗菌谱广，毒性消四环素类抗生素可口服，抗菌谱广，毒性消 四四环环素素类类抗抗生生素素易易产产生生耐耐药药性性，，对对酸酸碱碱等等不不稳稳定定进进行结构改造，得到系列药物行结构改造，得到系列药物 四四环环素素类类主主要要通通过过抑抑制制核核糖糖体体蛋蛋白白质质的的合合成成抑抑制制细细菌菌生生长长四四环环素素类类与与30S细细菌菌核核糖糖体体亚亚单单位位结结合合，，破破坏坏tRNA和和RNA之之间间的的密密码码子子­反反密密码码子子反反应应，，因因而而阻阻止止了了氨氨酰酰­tRNA与与核核糖糖体体受受体体A位位点点的的结结合合，，抑抑制制细细菌菌的的生生长长，，因因此此是是广广谱谱的的抗抗生生素素由由于于四四环环素素的的长长期期使使用用，，已已发发现现了了耐耐四四环环素素的的细细菌菌细细菌菌对对四四环环素素类类耐耐药药性性主主要要是是由由于于抗抗性性造造成成的的原原敏敏感感细细菌菌获获得得抗抗性性基基因因后后就就形形成成耐耐药药菌菌，，这种抗性基因存在与质粒或易位子中。

这种抗性基因存在与质粒或易位子中1 四环素类抗生素的作用机制和耐药性四环素类抗生素的作用机制和耐药性2 四环素类抗生素的构效关系四环素类抗生素的构效关系①①四四环环素素类类抗抗生生素素结结构构中中的的四四环环是是生生物物活活性性所所必必须须的的结结构构，，A环环中中1­4位位的的取取代代基基是是抗抗菌菌活活性性基基本本药药效效团团，，改改变变其其结结构构活活性性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰②②C11­C12位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要四环素四环素③③ 5、、9位位的的取取代代基基为为非非活活性性必必须须基基团团，，对对其其改改造造可可改改变变其其抗抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质菌活性、化学稳定性和药代动力学性质④④ 6位位碳碳可可以以硫硫原原子子替替代代，，其其抗抗菌菌作作用用优优于于多多西西环环素素，，并并具具有有长长效效、、抗抗菌菌谱谱广广、、口口服服后后有有较较高高的的浓浓度度的的特特点点但但其其作作用用机机制制与与四四环环素素类类不不同同，，为为干干扰扰细细胞胞质质膜膜功功能能，，由由于于膜膜损损伤伤，，阻阻止止了了底底物物蓄蓄积积，，引引起起细细胞胞膜膜里里辅辅因因子子的的丧丧失失，，因因而而6­硫硫四四环环素的毒副作用比较大。

素的毒副作用比较大3 四环素及其化学性质四环素及其化学性质四环素　四环素　Tetracycline母结构化学名称：母结构化学名称： 6­甲甲基基­4­(二二甲甲氨氨基基)­3,6,10,12,12a­五五羟羟基基­1,11­二二氧氧代代­1,4,4a,5,5a,6,11,12a­八氢八氢­2­并四苯甲酰胺并四苯甲酰胺 6­Methyl­4­(dimethylamino)­3,6,10,12,12a­pentahydroxy­1,11­dioxo­1,4,4a,5,5a,6,11,12a­octahydro­2­naphthacene－－carboxamide①① 在在四四环环素素类类抗抗生生素素结结构构中中都都含含有有酸酸性性的的酚酚羟羟基基和和烯烯醇醇羟羟基基及及碱碱性性的的二二甲甲胺胺基基，，该该类类药药物物均均为为二二性性化化合合物物，，具具有有三三个个pKa值，分别为值，分别为2.8~3.4、、7.2~7.8、、9.1~9.7②② 四四环环素素类类抗抗生生素素在在干干燥燥条条件件下下固固体体都都比比较较稳稳定定，，但但遇遇日日光可变色在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。

光可变色在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解四环素化学性质四环素化学性质酸性条件下：酸性条件下： 在在弱弱酸酸性性条条件件下下，，四四环环素素类类抗抗生生素素C­6上上的的羟羟基基和和C­5a上上 氢氢 发发 生生 消消 除除 反反 应应 ，， 生生 成成 无无 活活 性性 橙橙 黄黄 色色 脱脱 水水 物物(Anhydrotetracycline)由由于于C­6上上的的羟羟基基与与C­5a上上的的氢氢正正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应H＋＋H＋＋ 在在pH2­6条条件件下下，，C­4二二甲甲胺胺基基很很易易发发生生可可逆逆反反应应的的差差向异构化向异构化＋＋H＋＋＋＋H＋＋－－H＋＋ C­4二二甲甲胺胺基基很很易易发发生生差差向向异异构构化化与与药药物物种种类类有有关关，，土土霉霉素中素中5－位羟基与－位羟基与4－位氨基形成氢键，难进行异构化反应－位氨基形成氢键，难进行异构化反应有活性有活性无活性无活性无活性无活性无活性无活性碱性条件下：碱性条件下： 在在碱碱性性条条件件下下，，由由于于OH­的的作作用用，，C­6上上的的羟羟基基形形成成氧氧负负离离子子，，向向C­11发发生生分分子子内内亲亲核核进进攻攻，，经经电电子子转转移移，，C环环破破 裂裂 ，， 生生 成成 无无 活活 性性 的的 具具 有有 内内 酯酯 结结 构构 的的 异异 构构 体体(isotetracycline)。

OH－－与金属离子的反应：与金属离子的反应： 四四环环素素类类抗抗生生素素药药物物分分子子中中含含有有许许多多羟羟基基、、烯烯醇醇羟羟基基及及羰羰基基，，在在近近中中性性条条件件下下能能与与多多种种金金属属离离子子形形成成不不溶溶性性螯螯合合物物与与钙钙或或镁镁离离子子形形成成不不溶溶性性的的钙钙盐盐或或镁镁盐盐，，与与铁铁离离子子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物副作用：副作用： 长期使用使牙齿变黄－－四环素牙缺铁、缺钙长期使用使牙齿变黄－－四环素牙缺铁、缺钙4 半合成四环素类抗生素半合成四环素类抗生素盐酸多西环素盐酸多西环素Doxycycline：： 除去土霉素除去土霉素6－位羟基－－脱氧土霉素－位羟基－－脱氧土霉素4S­（（4α，，4aα，，5α，，5aα，，6α，，12aα））­4­(二二甲甲氨氨基基)­ 1,4,4a,5,5a,6,11,12a­八八氢氢­ 3,5,10,12,12a ­五五羟羟基基­6­甲甲基基­1,11­二氧代二氧代­2­并四苯甲酰胺并四苯甲酰胺盐酸多西环素盐酸多西环素 的合成的合成第四节第四节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 Aminoglycoside Antibiotics 氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素是是由由链链霉霉菌菌、、小小单单孢孢菌菌和和细细菌菌所所产产生生的的具具有有氨氨基基糖糖苷苷结结构构的的抗抗生生素素，，这这类类抗抗生生素素的的化化学学结结构构通通常常由由1，，3­二二氨氨基基肌肌醇醇部部分分{链链霉霉胺胺（（Streptamine））2­脱脱氧氧链链 霉霉 胺胺 （（ 2­Deoxystreptamine）） ，， 放放 线线 菌菌 胺胺（（Spectinamine）与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。

与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成氨基糖氨基糖1，，3- 二氨二氨基肌醇基肌醇链霉糖链霉糖1 结构和形质：结构和形质：链霉胺种类：链霉胺种类：化学性质：化学性质： 这这类类抗抗生生素素都都呈呈碱碱性性，，通通常常都都形形成成结结晶晶性性的的硫硫酸酸盐盐或或盐盐酸盐而用于临床酸盐而用于临床药效性质：药效性质： 氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素广广谱谱抗抗菌菌药药物物，，对对G－－作作用用强强，，对对G＋＋也也有有一一定定作作用用；；对对耐耐酸酸结结核核杆杆菌菌有有抑抑制制作作用用多多为为极极性性化化合合物物，，水水溶溶性性较较高高，，脂脂溶溶性性较较低低，，口口服服给给药药时时，，在在胃胃肠肠道道很很难被吸收，通常注射给药难被吸收，通常注射给药毒副作用：毒副作用： ①①此此类类抗抗生生素素还还有有对对第第八八对对脑脑神神经经毒毒性性（（耳耳毒毒性性））、、引引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应 ②②注注射射给给药药时时，，与与血血清清蛋蛋白白结结合合率率低低，，绝绝大大多多数数在在体体内内不不代代谢谢失失活活，，以以原原药药形形式式经经肾肾小小球球滤滤过过排排出出。

因因此此对对肾肾脏脏产产生毒性2 氨基糖苷类的抗菌机制氨基糖苷类的抗菌机制 抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质的的生生物物合合成成而而呈呈现现杀杀菌菌作作用用主主要要包包括五个方面：括五个方面： ①①于于细细菌菌核核蛋蛋白白体体30S亚亚基基结结合合，，使使其其不不能能形形成成30S始始动复合物；动复合物； ②②引起辨认三联密码错误：引起辨认三联密码错误： ③③抑抑制制70S始始动动复复合合物物的的形形成成，，从从而而抑抑制制了了蛋蛋白白质质合合成成的始动；的始动； ④④抑抑制制肽肽链链延延长长，，并并使使第第1个个tRNA自自核核蛋蛋白白体体脱脱落落，，肽肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成； ⑤⑤抑制抑制70S复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制：细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制： 通通过过产产生生灭灭火火酶酶改改变变氨氨基基糖糖苷苷类类结结构构，，使使其其失失去去抗抗菌菌活活性性，，或或通通过过改改变变细细菌菌膜膜通通透透性性而而发发生生非非特特异异性性耐耐药药。

氨氨基基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性糖苷类抗生素之间有交叉耐药性 所所有有的的氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素具具有有类类似似的的药药效效和和药药代代动动力力学学性性质质及及毒毒性性，，只只有有Streptomycin和和极极少少量量的的卡卡那那霉霉素素具具有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小 至至今今还还未未发发现现Streptomycin在在人人体体内内的的代代谢谢物物，，其其代代谢谢主主要要涉涉及及耐耐药药性性的的代代谢谢Streptomycin的的耐耐药药性性与与其其腺腺苷苷转转移移酶酶和和磷磷酸酸转转移移酶酶失失活活有有关关，，腺腺苷苷转转移移酶酶和和磷磷酸酸转转移酶均可对移酶均可对N­甲基葡萄糖胺部分的甲基葡萄糖胺部分的3­羟基腺苷化或磷酸化羟基腺苷化或磷酸化 对对各各种种结结核核杆杆菌菌抗抗菌菌作作用用强强，，特特别别是是对对结结核核脑脑膜膜炎炎和和浸润性肺结核有明显疗效浸润性肺结核有明显疗效3.1 链霉素链霉素(Aminoglycoside Antibiotics)3 氨基糖苷类的抗菌种类氨基糖苷类的抗菌种类 对对结结核核杆杆菌菌的的抗抗菌菌作作用用很很强强，，特特别别是是对对结结核核性性脑脑膜膜炎炎和浸润性肺结核有良好疗效。

和浸润性肺结核有良好疗效3.2卡那霉素及其衍生物卡那霉素及其衍生物Kanamycin and its Derivatives 广谱抗菌药物，对广谱抗菌药物，对G－－ 、、G＋＋和结核杆菌都有效，用于和结核杆菌都有效，用于各种感染各种感染 化学性质稳定，加热、酸碱条件下都不会失活化学性质稳定，加热、酸碱条件下都不会失活3.3 庆大霉素庆大霉素C及其衍生物及其衍生物Gentamicin and its Derivatives 广广谱谱抗抗菌菌药药，，对对G－－ 、、大大肠肠杆杆菌菌、、绿绿脓脓杆杆菌菌、、肺肺炎炎杆杆菌菌、、痢痢疾疾杆杆菌菌均均有有良良好好疗疗效效治治疗疗败败血血症症、、尿尿路路感感染染、、脑脑膜膜炎炎和和烧伤感染等烧伤感染等第五节第五节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics1 大环内酯类抗生素的概述大环内酯类抗生素的概述结构特征结构特征Structural characteristic 大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素是是由由链链霉霉菌菌产产生生的的一一类类弱弱碱碱性性抗抗生生素素，，其其结结构构特特征征为为分分子子中中含含有有一一个个内内酯酯结结构构的的十十四四元元或或十十六六元元大大环环。

通通过过内内酯酯环环上上的的羟羟基基和和去去氧氧氨氨基基糖糖或或6­去去氧氧糖糖缩合成碱性的苷缩合成碱性的苷碱性碱性内酯内酯 此此类类药药物物的的碱碱性性较较弱弱，，大大约约为为pH8，，游游离离的的碱碱不不溶溶水水，，其其葡葡庚庚糖糖酸酸盐盐和和乳乳糖糖酸酸盐盐的的水水溶溶解解度度较较大大，，而而其其他他盐盐如如硬硬脂酸盐和十二烷硫酸盐的水溶度降低脂酸盐和十二烷硫酸盐的水溶度降低碱性碱性内酯内酯2. 理化性质理化性质physicochemical property ①①此此类类抗抗生生素素具具有有一一般般均均为为无无色色的的碱碱性性化化合合物物，，易易溶溶于于有有机机溶溶剂剂可可与与酸酸成成盐盐，，其其盐盐易易溶溶于于水水、、化化学学性性质质不不稳稳定定、、在在酸酸性性条条件件下下易易发发生生苷苷键键的的水水解解、、遇遇碱碱内内酯酯环环则则易易破破裂裂的的共共性的化学特点性的化学特点 ②②大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素在在微微生生物物合合成成过过程程中中往往往往产产生生结结构构近近似似、、性性质质相相仿仿的的多多种种成成分分当当菌菌种种或或生生产产工工艺艺不不同同时时，，常常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。

使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量 大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素作作用用于于敏敏感感细细胞胞的的50S核核糖糖体体亚亚单单位位，，通通过过阻阻断断转转肽肽作作用用和和mRNA转转位位而而抑抑制制细细菌菌的的蛋蛋白白质质合合成成临临床床上上细细菌菌对对大大环环内内酯酯类类产产生生耐耐药药的的原原因因是是50S核核糖糖体体RNA的的一一个个腺腺嘌嘌呤呤残残基基转转录录后后的的甲甲基基化化，，导导致致细细菌菌对对大大环环内内酯酯耐耐药药由由于于大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素的的化化学学结结构构有有一一定定的的近近似似性性，，故故交交叉叉耐耐药关系较为密切药关系较为密切3. 作用机理作用机理 Mechanism of Macrolide Antibiotics4 红霉素及其衍生物红霉素及其衍生物 Erythromycin and its Derivatives 红红 霉霉 素素 （（ Erythromycin）） 是是 在在 1952年年 由由 红红 色色 链链 丝丝 菌菌（（Streptomyces erythreus））产产生生的的抗抗生生素素，，包包括括红红霉霉素素A、、B和和C组组分分。

红红霉霉素素A为为抗抗菌菌主主要要成成分分，，C的的活活性性较较弱弱，，只只为为A的的1/5，，而而毒毒性性则则为为5倍倍，，B不不仅仅活活性性低低且且毒毒性性大大通通常常所所说说的的红红霉霉素素即即指指红红霉霉素素A，而其它两个组分被视为杂质而其它两个组分被视为杂质2.1 红霉素结构：红霉素结构： ①①由由 红红 霉霉 内内 酯酯 （（ Erythronolide）） 与与 脱脱 氧氧 氨氨 基基 糖糖（（Desosamine））和和克克拉拉定定糖糖（（Cladinose））缩缩合合而而成成的的碱碱性性苷苷 ②②红红霉霉内内酯酯环环为为14原原子子的的大大环环，，无无双双键键；；③③偶偶数数碳碳原原子子上上共共有有六六个个甲甲基基；；④④ 9位位上上有有一一个个羰羰基基，，C­3、、C­5、、C­6、、C­12共共有有四四个个羟羟基基；；⑤⑤内内酯酯环环的的C­3通通过过氧氧原原子子与与克克拉拉定定糖糖相相连，连，C­5通过氧原子与脱氧氨基糖连结通过氧原子与脱氧氨基糖连结化学名：化学名： 3­[(2, 6­二二脱脱氧氧­3­C­甲甲基基­3­O­甲甲基基l­α­L­核核­己己吡吡喃喃糖糖基基)氧氧] ­13­乙乙基基­ 6, 11, 12­三三羟羟基基­2, 4, 6, 8, 10, 12­六六甲甲基基­5­[[3, 4, 6­三三脱脱氧氧­3­(二二甲甲氨氨基基)­β­D­木木­己己吡吡喃喃糖糖基基]氧氧] ­1­氧氧杂杂环环十十四四烷烷­1,9­二酮二酮3­[(2,,6­Dideoxy­3­C­methyl­3­O­methyl­α­L­ribo­hexopyranosyl)oxy]­13­ethyl ­6,11, 12­trihydroxy­2,4,6,8,10,12­hexamethyl­5­[[3,4,6­trideoxy­3­(dimethyl­amino)­β­D­xylo­hexopyranosyl]oxy]oxacyclo­ tetradecan­1, 9­dione。

红霉素　红霉素　Erythromycin 2.2 红霉素红霉素 的性质的性质P478：： 结结构构中中存存在在多多个个羟羟基基以以及及在在其其9位位上上有有一一个个羰羰基基，，因因此此红红霉霉素素在在酸酸性性条条件件下下不不稳稳定定，，易易发发生生分分子子内内的的脱脱水水环环合合 最最后后其其C­11羟羟基基与与C­10上上的的氢氢消消去去一一分分子子水水，，同同时时水水解解成成红红霉霉胺胺和和克克拉拉定定糖糖这这种种降降解解反反应应使使红霉素失去抗菌活性红霉素失去抗菌活性 2.3 红霉素常用药物：红霉素常用药物：红霉素乳糖醛酸盐红霉素乳糖醛酸盐红霉素红霉素 衍生物：衍生物： 早期结构改造，前药原理早期结构改造，前药原理罗红霉素罗红霉素Roxithromycin 对酸稳定，口服给药对酸稳定，口服给药罗红霉素的合成罗红霉素的合成  对对红红霉霉素素C­6位位羟羟基基甲甲基基化化后后的的产产物物6位位羟羟基基甲甲基基化化以以后后，，使使红红霉霉素素C­9羰羰基基无无法法形形成成半半缩缩酮酮而而增增加加其其在在酸酸中中的的稳稳定定性性。

克克拉拉霉霉素素耐耐酸酸，，血血药药浓浓度度高高而而持持久久而而且且在在体体内内的的代代谢谢产产物物14­（（R））羟羟基基克克拉拉霉霉素素对对流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌有有特特效效对对需需氧氧菌菌、、厌厌氧氧菌菌、、支支原原体体、、衣衣原原体体等等病病原原微微生生物物有有效效体体内内活活性性比比红红霉霉素素强强2~4倍倍，，毒毒性性低低2~12倍倍，，用用量量较红霉素小较红霉素小克拉霉素（克拉霉素（Clarithromycin）） 氟氟红红霉霉素素(Flurithromycin)是是根根据据电电子子等等排排原原理理，，在在红红霉霉素素的的8位位引引入入F原原子子，，其其特特点点是是可可抑抑制制分分子子内内的的分分解解反反应应，，阻阻断断形形成成脱脱水水红红霉霉素素半半缩缩酮酮的的脱脱水水过过程程，，因因而而对对酸酸稳稳定定，，半衰期为半衰期为8h，对肝脏没有毒性对肝脏没有毒性氟红霉素氟红霉素(Flurithromycin)泰利霉素泰利霉素地红霉素地红霉素阿齐霉素阿齐霉素Azithromycin：唯一十五环内酯唯一十五环内酯结构和化学性质：结构和化学性质： 在在大大环环内内酯酯的的9α位位上上杂杂入入一一个个甲甲氨氨基基。

阻阻碍碍了了分分子子内内部部形形成成半半酮酮缩缩醇醇的的反反应应，，因因此此与与红红霉霉素素相相比比，，对对酸酸的的稳稳定定性性超超过过胃胃酸酸pH的的300倍倍；；碱性更强碱性更强药学性质：药学性质： 对对许许多多革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌有有较较大大活活性性，，在在组组织织中中浓浓度度较较高高，，体体内内半半衰衰期期比比较较长长阿阿奇奇霉霉素素的的一一个个突突出出优优点点是是具具有有独独特特的的药药代代动动力力学学性性质质，，吸吸收收后后可可被被转转运运到到感感染染部部位位，，达达到到很很高高的的组组织织浓浓度度，，一一般般可可比比细细胞胞外外浓浓度度高高300倍倍阿阿奇奇霉霉素素吸吸收收后后，，大大部部分分以以原原型型存存在在，，主主要要代代谢谢产产物物是是二甲基化衍生物，失去抗菌活性二甲基化衍生物，失去抗菌活性阿齐霉素合成阿齐霉素合成3 麦迪霉素及其衍生物麦迪霉素及其衍生物 Medemycins and its Derivatives4 螺旋霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物 Spiramycins and its Derivatives第六节第六节 其他抗生素其他抗生素Miscellaneous Antibiotics1氯霉素及其衍生物氯霉素及其衍生物 (Chloramphenicol and its Derivatives)氯霉素氯霉素 甲砜霉素甲砜霉素琥珀氯霉素琥珀氯霉素 棕榈氯霉素棕榈氯霉素1.1 基本结构基本结构1.2 氯霉素的作用机理氯霉素的作用机理 抑抑制制细细菌菌的的蛋蛋白白合合成成而而引引起起抑抑菌菌作作用用，，它它能能与与细细菌菌的的70S核核糖糖体体的的50S亚亚基基可可逆逆性性结结合合，，从从而而特特异异性性地地阻阻断断氨氨酰酰tRNA与与核核糖糖体体上上受受体体结结合合，，抑抑制制肽肽链链的的延延长长，，人人的的某某些些细细胞胞线线粒粒体体中中的的70S核核糖糖体体与与细细菌菌相相同同，，因因此此氯氯霉霉素素可可通通过过抑抑制制其其蛋蛋白白合合成成供供能能引引起起骨骨髓髓抑抑制制和和灰灰婴婴综综合合症症。

细细菌菌对对氯氯霉霉素素耐耐药药机机制制主主要要通通过过质质粒粒介介导导，，产产生生的的乙乙酰酰转移酶是氯霉素转化为乙酰化衍生物而灭活转移酶是氯霉素转化为乙酰化衍生物而灭活1.3 氯霉素构效关系：氯霉素构效关系：①① 苯苯环环上上对对位位硝硝基基是是必必要要活活性性基基团团，，邻邻位位、、间间位位取取代代时时均均无无效效以以吸吸电电子子基基团团取取代代时时，，有有较较好好的的抗抗菌菌活活性性，，如如甲甲砜砜霉霉素素，，不不仅仅抗抗菌菌活活性性与与氯氯霉霉素素相相同同，，而而且且水水溶溶性性高高、、可可注注射射给给药药、、无无刺刺激激性性若若用用乙乙酰酰基基替替代代硝硝基基，，称称为为乙乙酰酰氯氯霉霉素素，，其其作作用用与与甲甲砜砜霉霉素素相相似似，，但但硝硝基基以以­CN、、­CONH­2、、­NH2、、­NHR、、­OH等取代时，则活性消失等取代时，则活性消失②② 苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降③③ 氯霉素具有高度的立体专属性，只有氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R,2R­D(­)异构体才显示抗菌活性异构体才显示抗菌活性。

④④ 二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性1.4 代表药物：氯霉素　代表药物：氯霉素　Chloramphenicol化学名：化学名： D­苏式苏式­(­)­N­[a­(羟基甲基羟基甲基)­b­羟基对硝基苯乙基羟基对硝基苯乙基­2,2­二氯乙酰胺二氯乙酰胺 D­Threo­(­)­N­[a­(hydroxymethyl)­b­hydroxy­p–nitrophenethyl­2,2­dichloro acetamine物理性质物理性质: 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦；其性粉末，味苦；其mp.149~152℃本品在甲醇、乙醇、丙本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶本品在无水乙醇中呈右旋酮或丙二醇中易溶，水中微溶本品在无水乙醇中呈右旋性，比旋度性，比旋度+18.5~+21.5°；在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度；在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度­25. 5 o 氯氯霉霉素素含含有有两两个个手手性性碳碳原原子子有有四四个个旋旋光光异异构构体体。

其其中中仅仅1R，，2R(­)或或D(­)苏苏阿阿糖糖型型(Threo)有有抗抗菌菌活活性性，，为为临临床床使使用用的的氯氯霉霉素素合合霉霉素素(Syntomycin)是是氯氯霉霉素素的的苏苏阿阿糖糖型型的的外外消消旋旋体，疗效为氯霉素的一半体，疗效为氯霉素的一半氯霉素的合成氯霉素的合成 2 林可霉素及其衍生物林可霉素及其衍生物 Lincomycins and its Derivatives林可霉素林可霉素克林霉素克林霉素3 磷霉素磷霉素Fosfomycin 广谱抗生素，抑制细胞壁的早期合成广谱抗生素，抑制细胞壁的早期合成1 抗生素按化学结构可分为哪几类？抗生素按化学结构可分为哪几类？ 2 试说明试说明 ­内酰胺类抗生素的结构特征及分类？内酰胺类抗生素的结构特征及分类？ 3 写写出出青青霉霉素素的的化化学学结结构构，，指指出出青青霉霉素素化化学学结结构构中中哪哪部部分分结结构构不不稳稳定定？？青青霉霉素素为为什什么么不不能能口口服服？？注注射射剂剂为为什什么么制制成成粉粉针针剂？剂？ 4 氨氨苄苄西西林林、、阿阿莫莫西西林林在在化化学学结结构构上上有有何何区区别别？？改改进进了了青青霉霉素的什么缺点？素的什么缺点？5针针对对青青霉霉素素G缺缺点点，，合合成成青青霉霉素素结结构构改改造造耐耐酸酸、、耐耐酶酶和和扩扩大大抗菌谱研究思路是什么？抗菌谱研究思路是什么？6 头头孢孢菌菌素素类类与与青青霉霉素素类类相相比比，，化化学学结结构构中中的的母母核核有有何何不不同同？？ 7 第三代和第四代头孢类抗生素的结构特点是什么？第三代和第四代头孢类抗生素的结构特点是什么？8试论头孢类抗生素构效关系。

试论头孢类抗生素构效关系9头头孢孢氨氨苄苄与与头头孢孢羟羟氨氨苄苄在在化化学学结结构构上上有有何何不不同同，，会会产产生生何何种种不同效果？不同效果？ 10 头头孢孢噻噻肟肟7位位侧侧链链上上哪哪两两个个取取代代基基的的存存在在，，使使其其具具有有广广谱谱和和耐酶的特点？耐酶的特点？11简简述述四四环环素素类类抗抗生生素素构构效效关关系系，，盐盐酸酸多多西西环环素素的的结结构构特特点点及用途12 写出四环素在酸性和碱性条件下失活所涉及的反应方程式写出四环素在酸性和碱性条件下失活所涉及的反应方程式13试试说说明明氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素的的结结构构特特征征，，举举出出两两例例常常用用药药物物名称 14试试说说明明大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素的的结结构构特特征征，，举举出出两两例例常常用用药药物物名称 15红霉素在酸性条件下失活分子内反应红霉素在酸性条件下失活分子内反应16氯氯霉霉素素结结构构中中含含有有几几个个手手性性碳碳原原子子？？其其中中那那种种光光学学异异构构体体有活性？有活性？17写写出出下下列列药药物物结结构构和和名名称称：：7－－ACA、、 7－－ADCA 、、6－－APA、、青青霉霉素素、、氨氨苄苄青青霉霉素素、、羟羟氨氨苄苄青青霉霉素素、、头头孢孢氨氨苄苄、、克克拉维酸、舒巴坦、四环素、链霉素、氯霉素、氨曲南。

拉维酸、舒巴坦、四环素、链霉素、氯霉素、氨曲南18 掌握合成：掌握合成： 7－－ACA、、 7－－ADCA 。