儿童肝脏疾病.pdf

1、75 2009 2010肝病学科年度进展报告 儿童肝脏疾病 王建设 复旦大学附属儿科医院 复旦大学儿童肝病中心 1 概述 儿童肝脏疾病是近年来发展最快 研究最活跃 的领域之一 随着甲肝疫苗 乙肝疫苗的普遍应用 和人民生活水平及卫生水平的提高 感染性的肝病 所占比例逐渐下降 但由于我国感染人群基数庞 大 乙型肝炎仍然是严重的公共卫生问题 随着生 活方式的改变 非感染性肝脏疾病所占比例不断上 升 尤其是与肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病已成 为新的流行病 与此同时 随着医学的进步 新的 疾病病因不断被认识 儿童肝病的疾病谱不断被扩 展 尤其是引起婴儿胆汁淤积症的新病因不断被发 现 新的治疗手段也应用于肝病领域 因此 本文 主要就婴儿胆汁淤积症 儿童乙型肝炎和非酒精性 脂肪性肝病方面的进展作一综述 2 儿童肝病主要进展 2 1 婴儿胆汁淤积症 婴儿期胆汁淤积 过去又称为婴儿肝炎综合征或 黄疸型婴儿肝病综合征 是目前儿童肝病就诊及住院 的首位原因 是婴儿期致死或致残的重要原因之一 国外文献报道活产婴儿发生率约1 2 500 1 5 000 国内 缺乏相应的流行病学资料 但普遍认为其发病率明显 高于

2、西方国家 根据病变部位的不同 婴儿期胆汁淤 积可分为由肝内病变引起 肝外病变引起 或同时累 及肝内及肝外的病变引起 肝外病变如胆总管囊肿 胆总管穿孔 胆管狭窄 粘稠胆汁综合征 胆石症 等 通过B超等影像学检查容易诊断 主要的治疗手段 是外科技术 因此并不在此详述 目前肝内病变以及 同时累及肝内和肝外的疾病的诊断和治疗仍存在很大 困难 是儿童肝病致死或需要肝移植的最主要原因 2 1 1 胆道闭锁 胆道闭锁是典型的同时累及肝外及肝内的坏死 性炎症性胆管病变 新生儿期起病 在年长儿和成 人无类似疾病存在 胆道闭锁如果不治疗 均在2 岁前进展为肝硬化而死亡 1 在东亚国家 胆道闭 锁的发生率明显高于西方国家 欧美国家发生率在 1 15 000 1 19 000 我国台湾的发生率在1 5 000 1 2 胆道闭锁的外科干预包括Kasai手术和肝移植 胆道 闭锁目前是欧美国家儿童肝移植的最主要原因 在我 国 胆道闭锁占2008年儿童肝移植的49 3 2009年 儿童肝移植的54 2 3 胆道闭锁的病因未明 推测遗传易感性 感染 因素 免疫因素和炎症因素参与胆道闭锁的发病 1 香港学者进行基因组范围

3、的关连分析发现染色体 10q24 2包含有易感性位点 4 美国学者的结果提示 2q37 3可能包含胆道闭锁易感性有关的基因 5 有关 感染因素 免疫因素 包括母源微嵌合体等都是近 年研究的热点 可望为将来的干预措施提供依据 1 Kasai手术的目的是重建胆流 自该技术引入 后 极大地改善了胆道闭锁的预后 大约2 3的患者 可恢复胆汁流 然而Kasai手术后胆汁流的恢复并 不意味胆道闭锁已经治愈 多数的患儿会继续进展 为肝纤维化 门脉高压和肝硬化 如果不进行肝移 植 仅有1 3的患者能依靠自体的肝脏活过10岁 Kasai手术的效果和手术的日龄以及治疗中心的经验 直接相关 1 多项研究资料提示手术越早 Kasai手 术的效果越好 45日龄内进行Kasai手术能取得最好 的胆汁流恢复率和长期存活率 但是由于胆道闭锁 有的在胎内发生 有的可能发生在围生期 因此很 难定义一个最佳的Kasai手术的临界时间点 总体来 看对胆道闭锁必须保持足够高的警觉 许多专家提 出对胆道闭锁进行筛查 2 6 以期早日明确诊断 早 日进行Kasai手术 典型的胆道闭锁见于足月产正常出生体重儿 表 现为生后不久出现黄

4、疸 大便颜色变淡和尿色加深 肝病学年度进展报告 indd 752010 11 2 18 07 29 76 美国的指南提出所有足月儿黄疸持续超过2周龄 早 产儿黄疸持续超过3周龄要进行胆红素检查 如果发 现血中结合胆红素升高 必须进一步检查 以期尽早 发现胆道闭锁和其他肝病原因 胆道闭锁时腹部B超 常显示肝脏增大 无胆管扩张 禁食4小时未见胆囊 或小胆囊 然而胆囊正常也不能排除胆道闭锁 肝门 纤维块 三角征 是胆道闭锁的特异性表现 但依赖 于操作者的经验 敏感性在49 75 1 同位素肝胆 显像 十二指肠液引流 肝活检病理 逆行胰胆联合 造影等也有助于鉴别诊断 2 1 2 进行性肝内胆汁淤积症 大部分肝内胆汁淤积患儿预后良好 但也有少 数会持续进展为肝硬化和肝功能衰竭 过去将婴儿 肝内胆汁淤积称为 新生儿 婴儿肝炎 是认为 其由病原体 尤其TORCH 弓形虫 风疹病毒 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒等 先天性感染引起 然而 近年来随着分子医学的进展 人们发现真正 由TORCH感染引起只占其中病因的一小部分 引 起肝内胆汁淤积的遗传因素越来越多被认识 进 行性家族性肝内胆汁淤积症 Progres

5、sive Familial Intrahepatic Cholestasis PFIC 是一组由于基因 突变引起的 导致部分肝内胆汁淤积患儿肝病持续 进展的重要原因 临床上根据GGT水平是否升高 可分为正常或低GGT和伴GGT水平升高两种临床 表型 近年来 基于分子医学的发展现已明确 表 现为正常或低GGT的PFIC至少又可分为两种 由 ATP8B1基因突变引起的PFIC1型和由ABCB11基因 突变引起的PFIC2型 此外 这两个基因也分别是 引起良性再发性肝内胆汁淤积症 Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis BRIC 1型和2型的致病基 因 PFIC1和PFIC2的临床表现类似 如新生儿期或 婴儿期起病 临床表现为黄疸 瘙痒 生长发育迟 缓 血生化表现为结合胆红素 转氨酶 胆汁酸升 高 GGT始终在正常范围 血胆固醇水平正常或基 本正常等 既往国内多将此类疾病中的大部分错误地归为 巨细胞病毒感染 我们课题组先通过回顾性分析 发现临床中存在类似于低GGT为特征的婴儿进行 性肝内胆汁淤积症 7 然后通过对24例临床表现为 低GGT为特征的婴

6、儿进行性肝内胆汁淤积症进行 基因分析发现 大约1 3的病例是由ATP8B1基因突 变引起 8 1 3的病例因ABCB11基因突变引起 9 ATP8B1基因编码FIC1蛋白 表达于多种器官 包 括肝脏 胰腺和小肠等 引起胆汁淤积的机理尚未 完全明了 ABCB11基因编码胆盐外运泵 Bile Salt Export Pump BSEP 是位于肝细胞毛细胆管膜 面分泌胆汁酸的载体 目前在人体内尚未发现有替 代途径 BSEP的缺陷严重影响胆盐的分泌 进而影 响胆汁流的形成导致胆汁淤积 在病理上 PFIC1 表现为非特异性的胆汁淤积 PFIC2表现为巨细胞 肝炎表现 有助于鉴别 8 PFIC1除有肝脏表现外 还可有水样泻 听力受损 胰腺炎 生长迟缓等 肝移植后肝外症状仍然持续 且严重突变病例在移 植后可发生严重脂肪性肝病 因此肝移植不是最佳 的治疗手段 10 胆汁转流手术对多数病例有较好的 效果 11 2型PFIC由于仅有肝脏受累 且又有发生 肝细胞癌等风险 因此胆汁转流效果不好的病例推 荐行肝移植手术 11 肝移植后 2型PFIC的临床症 状会完全消失 其他需要和低GGT的进行性肝内胆 汁淤积

7、症鉴别的疾病包括胆汁酸合成缺陷 Smith Lemli Opitz 综合征 ARC综合征 先天性肝纤维 化等 2 1 3 Alagille综合征 表现为GGT升高的遗传代谢性肝病包括Alagille 综合征 citrin缺陷病 MDR3病 又称家族性进行 性肝内胆汁淤积症3型 新生儿硬化性胆管炎等 Alagille综合征是一种累及多系统的常染色体显性 遗传性疾病 其表型有高度变异性 涉及肝脏 心 脏 骨骼 眼睛和颜面等多个器官的病变 国外报 道该病的发病率约为1 70 000 Alagille综合征大多 数在肝脏上表现为婴儿期即开始的不同程度的胆汁 淤积 黄疸是常见的表现之一 尤其在新生儿期即 可出现高结合胆红素血症 部分患儿可能在儿童期 有所缓解 胆汁淤积性慢性肝病严重者可出现瘙痒 症 不过在3 5个月龄之前患儿很少出现此症状 幼 儿期后较常见 无黄疸患者亦可有此表现 除此之 外 Alagille综合征患者中85 95 可见心脏异常 表现为心脏收缩期杂音 多因肺动脉或外周肺动脉 肝病学年度进展报告 indd 762010 11 2 18 07 29 77 2009 2010肝病学科年

8、度进展报告 的狭窄引起 部分可伴有心内结构异常 包括法乐 氏 四联症等 脊椎异常主要表现为蝶状椎骨 约33 87 的患者可有特征性的蝶状椎骨表现 眼 部异常包括角膜 虹膜 视网膜及视神经乳头等异 常 角膜 后胚胎环是最具有特征性的眼部改变 可见于56 95 的患者 但8 15 的正常人群亦 可见此表现 因此诊断价值受限 只有同时存在其 他异常时才有意义 面部特征为前额突出 眼球深 陷伴眼距中度增宽 尖下颌 鞍形鼻 招风耳等 肾脏异常可见于40 50 的Alagille综合征患者 孤 立肾 异位肾 分叉型肾盂 小型肾 单侧肾 双 侧多囊肾及肾发育异常等为常见表现 虽然胆汁淤 积是最常见的表现 但心脏异常和脑血管异常是最 常见的死亡原因 Alagille综合征临床诊断标准为肝 脏组织活检有肝内小叶间胆管数量减少及至少包括 慢性胆汁淤积 心血管异常 骨骼异常 眼部异常 和特殊面部特征等上述五个主要临床表现的其中三 个 并排除其他可能原因 如果已知有Jagged1基因 突变或家族阳性史时 2个主要标准通常即可确诊 以往认为该病主要见于西方 但近年报道该病同样 是我国误诊为胆道闭锁的最常见原因

9、12 2 1 4 Citrin缺陷病 C i t r i n 缺 陷 引 起 的 新 生 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency NICCD 于2001年首次在日本报道由 SLC25A13基因突变引起 随后发现该病不仅限于 日本 2005年一项在东亚地区的人群调查提示在日 本发现的12种SLC25A13基因突变在我国的携带率 1 65 推测的纯合率1 17 000 明显高于严重影响 儿童健康的肝豆状核变性等遗传性疾病 尤其在长 江以南地区突变携带概率更高达1 48 属于最常见 的遗传性疾病之一 2003 2009年 我们在就诊于 复旦大学附属儿科医院的400例婴儿肝内胆汁淤积 症中筛查了SLC25A13基因最常见突变851del4 结果发现8例存在纯合突变 30例杂合突变 30个 851del4杂合突变患儿行进一步分析 其中9例发现 另一突变位点 包括5例为1638Ins23复合杂合突 变 1例为R184X复合杂合突变 3例新发现的既往 所未见报道突变 初步结果说明NIC

10、CD是我国婴儿 期肝内胆汁淤积的重要原因 并且在我国患儿中有 独特的突变存在 13 如果考虑到我国存在不同于日 本的突变 SLC25A13基因突变的实际携带率以及 由此推测的纯合发生率可能更高 NICCD表现为婴儿期肝内胆汁淤积 弥漫性肝 脂肪变 可伴有低出生体重 低蛋白血症 凝血障 碍 肝大或肝功能异常 通过无乳糖 强化中链脂 肪酸的饮食干预多数在1岁前症状消失 进入大体 正常的适应期 此期可有明显挑食 偏食 喜食高 蛋白饮食 部分病例可有生长发育迟缓 胰腺炎 脂肪肝等 该病除少部分有婴儿期死亡外 其危害 主要是很可能在青春期或成年后发展为由同一基因 突变引起的瓜氨酸血症II型 Citrullinemia type II CTLN2 表现为反复高氨血症和有关的神经精神 症状 并常于发病数年后因脑水肿而死亡 NICCD 和CTLN2之间如何演变以及哪些因素在其中发挥作 用目前尚不完全清楚 早期在婴儿肝内胆汁淤积症 中发现citrin缺陷显得尤其重要 NICCD生化指标上 有一些特点 比如ALT相对较低 AST ALT明显升 高 AFP明显升高 直接胆红素占总胆红素比值相 对较低 此外可

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