2023糖尿病异质性和精准分类

1、2023糖尿病异质性和精准分类糖尿病分类正史对于WHO 分类系统而言，已经迭代数次。世卫组织于1965年公布了第一个糖尿病分类系统，使用了四个诊断年龄类别：婴儿或儿童(发病年龄在0-14岁之间);年轻人(发病年龄在15-24岁之间);成人(发病年龄在25-64岁之间);老年人(发病年龄在65岁或以上)。除了按年龄对糖尿病进行分类，世卫组织还认识到其他形式的糖尿病：青少 年型(juvenile-type); 脆性(brittle;); 胰岛素抵抗；妊娠；胰腺；内分泌和医源性。世卫组织于1980年发布了第一个被广泛接受和全球采用的糖尿病分类，并于1985年发布了该分类的更新版本。这些分类包括两大类糖尿病：胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)或 1 型 ；非胰岛素依赖型糖尿病或2型糖尿病。1985年的报告删减了“1型”和“2型”这两个术语，但保留了IDDM 和非胰 岛素依赖型糖尿病这两个类别，并引入了一个与营养不良有关的糖尿病类 别(malnutrition-relateddiabetes mellitus,MRDM)(22)。1980年和 1985 年的报告都包括了另外两类糖尿病：“其他类型”和

2、“妊娠期糖尿病” (GDM)。 这些都反映在1991年的国际疾病命名法和1992年的国 际疾病分类第十次修订版(ICD-10)中。这些报告代表了临床和病因学分 类之间的折衷，允许临床医生对个体受试者进行分类，即使具体原因或病因学未知。1999 年，世卫组织建议分类不仅应包括糖尿病的不同病因类型，还应包 括疾病的临床阶段(见图 S1)。临床分期反映出糖尿病患者无论类型如何， 都可能经历几个阶段，从正常血糖直到伴有酮症的严重高血糖。然而，并 非每个人都会经历所有阶段。此外，T2DM 的个人可能会在任何一个方向 上从一个阶段移动到另一个阶段。在缺乏潜在病因信息的情况下，患有或 正在发展糖尿病的人可以根据临床特征按阶段分类。1999 年，世卫组织重新引入了1型和2型糖尿病的术语，基本认可ADA1997 年的分类，放弃了 MRDM (与营养不良有关的糖尿病),因为缺乏证据支持其作为一种独特类型的存在。*在极少数情况下，这些类别的患者(例如 Vacor 毒性，妊娠中出现的1型等)可能需要胰岛素才能生存。资料来源：世界卫生组织1999年的分类。在以往编译关于 WHO2019 糖尿病分类的内容中提到未

3、来社会的发展， 如果没有战争和意外，越来越多的资源可能集中到健康领域，因为社会生 产能力(和人员)在其他主要领域总会过剩，而只有对健康(还有星辰大 海)的追求是趋于无限的，目前医疗行业的降温显然与需求导向不适宜， 也无益于此行业的可持续发展(题外话)。糖尿病是常见病，人口基数多， 诊断的分类指导的变化可以影响的不仅仅是疾病本身，也会作为社会问题 影响方方面面，健康是无形的东西，投入总是犹如石沉大海，所以还是需 要“度”,就是投入和获益的平衡。因此，WHO2019 年分类(表 S1) 仍然 顾及到世界发展的不平衡，以及医疗领域当前可能利用的有限资源，它并 不完整涵盖当前所有已经明确的与分类相关的要素，但仍对不同医疗环境 下可能获取的主要生物学参数进行了推荐，但对比1999版本显然更新有限，这是与当前世界发展阶段的妥协。CK 注 ：DM in Pregnancy 相当于2017中国指南的“妊娠期显性糖尿病”或“妊娠期间的糖尿病”,妊娠期糖尿病的译名可能不准确；糖尿病诊断标准：空腹血糖 7.0mmol/L 或 2 小时后负荷血糖11.1mmol/L 或 Hba1c48mmol/mol妊娠糖尿

4、病的诊断标准：空腹血糖5.1-6.9mmol/L 或 1 小时后负荷血糖10.0mmol/L 或2小时后负荷血糖8.5-11.0mmol/L在WHO2019 分类中，定义了混合型和未分类两型糖尿病，将酮症倾向2 型糖尿病和缓慢进展1型等介于1、2型典型糖尿病之间的类型独立为混合型。缓慢进展的免疫介导糖尿病多年来，人们一直在描述一种免疫介导的糖尿病的缓慢进展形式，最常见 于临床表现为最初被认为是T2DM 病的成年人,但他们有证据存在胰腺自身抗体,可以与胰岛细胞中的非特异性细胞质抗原、谷氨酸脱羧酶(GAD)蛋白酪氨酸磷酸酶1A-2、 胰岛素、或 ZnT8 发生反应。这种形式的糖尿 病通常被称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病”(latent autoimmune diabetes in adults,LADA)。使用“隐匿性”一词的基本原理是为了将这些 缓慢发病病例与经典成人T1DM 区分开来。然而，这个名字是否恰当受到 质疑。这组人在诊断时无需胰岛素治疗，最初通过改变生活方式和口服药 物进行控制，但比典型的 T2DM 更快需要胰岛素。在世界上的一些地区， 这种类型的糖尿病比典型快速发作的 T

5、1DM 更常见。在具有临床 T2DM和胰腺自身抗体的儿童和青少年中也有类似亚型的报道，并被称为青少年隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in youth )。这种类型的糖尿病没有普遍认可的标准，但通常使用三个标准：谷氨酸脱羧酶(GAD) 自身抗体阳性；诊断时年龄超过35岁；诊断后的头6-12个月不需要胰岛素治疗。在临床诊断为 T2DM 的患者中不同地区和种族群体的自身抗体患病率不 同，欧洲、北美和亚洲有5-14%的患者有自身抗体，诊断时年龄越小者以 及种族也有所不同。在这些自身抗体阳性的个体中，90%有 GAD 自身抗 体，18-24%有蛋白酪氨酸磷酸酶1A-2 或 ZnT8 自身抗体。表现为 T2DM 的患者 GAD自身抗体可持续存在， 一项研究报告在10年的随访中，41% 血清转化为自身抗体阴性。然而，即使在T1DM 中，在诊断后10年仍可能检测到 GAD 自身抗体。缓慢进展的免疫介导糖尿病是一种单独的临床亚型，还是仅为导致 T1DM过程中的一个阶段，已经引起了相当多的讨论。 一些人认为，将这种疾病 指定为一种独特亚型的基础是不充分的，流行

6、病学受到方法学问题的困扰，诊断这种疾病的临床价值尚未得到证实，而另一些人则要求有一个新的定义，该定义包细胞自身免疫和胰岛素抵抗的双重成分。缓慢进展的免 疫介导糖尿病和T1DM 之间的相对差异包括肥胖、代谢综合征的特征、保 留更多细胞功能、表达单一自身抗体(特别是 GAD65) 和携带 TCF7L2(transcription factor 7-like 2)基因多态性。酮症倾向的2型糖尿病(Ketosis-prone type 2 diabetes)在过去的15年里，最初在年轻的非裔美国人中发现的一种易发酮症的糖 尿病已经成为一种新的临床实体。这种亚型被不同描述为T1DM 或 T2DM 的变体。有人建议将特发性1型或1B 型糖尿病患者重新归类为酮症倾向2型糖尿病患者。酮症倾向2型糖尿病是一种不寻常的非免疫酮症倾向糖尿病，首次报道于 美国纽约弗拉布什(Flatbush) 的年轻非裔美国人中。随后在撒哈拉以南 非洲人群中描述了相似的表型(68)。通常，此类患者有酮症并有严重胰岛 素缺乏表现，随后会进入缓解期，不需要胰岛素治疗。报告显示，这些人 中有90%在10年内会发生进一步的酮症事件。在

7、高收入国家，肥胖男性 似乎最容易患这种类型的糖尿病，但在低收入国家人口中瘦个体中也观察 到了类似的表现模式。在所有人群中都可观察到酮症倾向2型糖尿病，而 在欧洲裔人群中最不常见。虽然它可表现为糖尿病酮症酸中毒，但随后的 临床过程更像 T2DM 。 潜在的发病机制尚不清楚。疾病出现时会存在细胞的短暂分泌缺陷，在缓解期胰岛素分泌能力显著恢复。没有观察到遗传标记或自身免疫的证据。酮症倾向T2DM 与 T1DM 和经典 T2DM 相区别，可通过：糖尿病发病的特定流行病学、临床和代谢特征以及胰岛素分泌和作用受损的自然史。葡萄糖毒性可能在酮症倾向2 型糖尿病的急性和阶段性细胞障碍中起作 用。胰岛素治疗后血糖恢复正常会伴随着细胞胰岛素分泌功能的显著和长期改善。2022中国分类共识未采用混合型糖尿病，其中 LADA回归1型糖尿病，而酮症倾向T2DM 回归2型糖尿病。对于不同分类的优缺点的个人理解已经在以往公众号的内容中有所描述 (链接：指南共识|糖尿病的分类和诊断(全文),比如 LADA 归类为1 型,意味着医保覆盖的治疗方法将极为有限,LADA的独立意义将被湮灭。 当前研究的趋势是，需要对糖尿病进行

8、基于病因学的分类，以辨明1型和2型糖尿病(T1D 和 T2D) 的异质性以及全球范围内新出现的糖尿病形式。新起点和糖尿病精准诊断自 WHO2019 年糖尿病推出前后，有很多的进展并未纳入。比如，近年 的研究会发现许多糖尿病患者不属于任何单一类别，并且糖尿病亚型的重 叠已被公认，特别是与T1DM、T2DM 和所谓的成人隐匿性自身免疫性糖 尿病(LADA)有关。在某些情况下，实验室检测可以改善疾病分类，并有可 能提高糖尿病治疗的疗效，但其中许多检测超出了世界上大多数临床环境 的承受能力；而仅限于实验和研究环境。下文中提到的关于糖尿病精准分型的很多研究，也在努力应用现有的临床检查检验手段来解决问题。将糖尿病的变异形式视为一个谱系，可能对分类和临床发现都有帮助。 MODY 和新生儿糖尿病可作为该谱中病因明确的罕见糖尿病的模型。酮症 倾向糖尿病是更复杂形式的模型，表型上相对特殊；在下文中，几个关于 糖尿病分类的模型试图涵盖但部分甚至全部糖尿病的分类，这包括调色板 模型、阈值模型和新提出的关于糖尿病严重程度的梯度模型。以往在公众 号内已经讨论了关于糖尿病分类的大部分内容(在去年糖尿病日公众号所 发

9、布的内容主题即是糖尿病分型和分类：盘点 I 世界糖尿病日|2022糖 尿病热点-分型和分类*),但涉及此三类模型的内容较少。也作为本文的 重点。生物信息学方法，如大型数据集的聚类分析和罕见和非典型表型的多组学研究，是探索和定义糖尿病新亚组的有前景的途径。一个例子是下文中提到的最近的提议的一个以细胞为中心的分类系统。该模型的支持者指出，所有形式的糖尿病都具有异常的胰腺细胞功能， 11种不同的途径导致细胞应激、功能障碍或损失，途径可以单独或者组 合。通过这种方式，治疗可以针对特定患者高血糖的特定介导途径。这一 提议扩展了描述糖尿病八个核心缺陷的早期模型(图S2)。 虽然-细胞中 心模型是一个有助于优化糖尿病护理和精确治疗的概念框架，但它所基于 的额外的诊断检测，在大多数临床环境中要么没有标准化、要么并非常规 可用，例如检测C 肽、-细胞特异性自身抗体、低度炎症标记、胰岛素抵抗检测和-细胞量测定。DPP-4= 二肽基肽酶4。GLP-1 =胰高血糖素样肽-1。IAPP =胰岛淀粉样 多肽。MRA =盐皮质激素受体拮抗剂。SGLT2 =钠-葡萄糖共转运体2。*不是主要的作用机制。对于糖尿病异质性的认知

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