空调系统GMP 实施指南

空调系统GMP 实施指南目录目 录1 简介.11.1 背景.11.2 目的.11.3 范围.11.3 作用.21.4 目标.22 对受控环境的要求.32.1 药品生产对环境的基本要求.32.2 中国法规对药品生产受控环境的基本要求.42.3 国外法规对药品生产受控环境的基本要求.82.4 各标准的综合比较.103 系统设计.123.1 空调系统的基本概念.123.2 设计基本过程.183.2.1 简介.183.2.2 用户需求的确定.193.2.3 基础设计.203.2.4 详细设计.213.2.5 设计的审查和鉴定.213.2.6 施工配合.223.2.7 风险评估.223.3 设计的基本考虑因数及措施.253.3.1 概述.253.3.2 加热与冷却.263.3.3 温度与湿度.263.3.4 湿度控制.273.3.5 有害物质及其清除.273.3.6 产品污染控制.283.3.7 AHU 应考虑的因素.283.3.8 室外空气预处理.293.4 无菌药品空调系统的设计.303.4.1 简介.303.4.2 成本关注.303.4.3 微粒污染的来源.313.4.4 环境标准.333.4.5 生产区布置和HVAC 原理.353.4.6 HVAC 系统与工艺.393.4.7 HVAC 系统设计.413.4.8 单向流设计的应用.443.4.9 监控与控制.463.4.10 其他.493.4.11 实例分析.553.5 固体口服制剂生产空调系统.603.5.1 简介.603.5.2 HVAC 系统描述.603.5.3 环境标准和GMP.613.5.4 设计考虑的因数.62i目录空调系统GMP 实施指南3.5.5 非 GMP 因素.673.5.6 房间空气系统.703.5.7 调试和确认.713.5.8 生命周期成本关注.723.5.9 HVAC 系统的清洁和维护.733.5.10 实例分析.733.6 原料药生产空调系统.783.6.1 简介.783.6.2 环境标准和GMP.793.6.3 设计考虑因素.803.6.4 非 GMP 因素.843.6.5 空气系统.853.6.6 风道系统.863.6.7 典型HVAC 系统.873.6.8 调试.903.6.9 成本关注.913.6.10 HVAC 的清洁和维护.913.6.11 实例分析.923.7 其他药品生产空调系统.943.7.1 包装/贴签.943.7.2 化学实验室.953.7.3 质量控制实验室.973.7.4 取样/分配.983.7.5 仓库.993.8 设计确认.1004 系统调试、确认和运行(Commissioning、Qualification and Operation).1024.1 空气处理设备.1024.1.1 简介.1024.1.2 空气处理机组.1024.1.3 风机和驱动装置.1084.1.4 加热和冷却盘管.1104.1.5 加湿器.1114.1.6 空气过滤.1124.1.7 除湿.1124.1.8 风管.1164.1.9 风阀和百叶窗.1164.1.10 风口.1174.1.11 除尘/排烟系统设计.1174.2 空气过滤.1194.2.1 简介.1194.2.2 空气过滤器工作原理.1204.2.3 空气过滤器类型.1234.2.4 空气过滤器性能.1234.2.5 我国空气过滤器标记方法.1254.2.6 过滤器应用.1264.3 设备安装.1284.3.1 简介.1284.3.2 风管系统安装.1284.3.3 通风机的安装.1304.3.4 空调机组的安装.1304.3.5 高效过滤器的安装.132ii空调系统GMP 实施指南目录4.4 调试和确认.1324.4.1 设备单机的调试和确认.1324.4.2 系统无生产负荷下的联合调试和确认.1344.5 GMP 需要的空调系统文件.1354.6 培训.1364.7 设备运行和维护.1374.7.1 简介.1374.7.2 空气处理机组.1374.7.3 风机.1384.7.4 加热和冷却盘管.1394.7.5 蒸汽加湿器.1394.7.6 干燥剂除湿器.1394.7.7 空气过滤.1404.7.8 管网.1414.7.9 风门和百叶窗.1414.7.10 风口.1414.7.11 排烟/抽烟系统.1424.7.12 空气平衡.1424.8 备件.1425 常见问题讨论.1435.1 HVAC 系统与工艺设备的关联.1435.1.1 玻璃容器灭菌隧道烘箱.1435.1.2 无菌产品的轧盖.1445.1.3 隔离操作器.1465.1.4 制粒/包衣/流化床干燥器.1485.2 设计相关问题.1495.2.1 换气次数.1495.2.2 压差控制.1535.2.3 压力梯度.1565.2.4 气锁和缓冲.1585.2.5 气流组织.1615.2.6 送风高效过滤器位置.1635.2.7 固体制剂车间回风利用.1635.2.8 单向流保护罩.1665.2.9 双风机/单风机空气处理系统.1685.2.10 净化更衣.170参考资料.176词汇表.179术语表.184关键词列表.188iii配图索引空调系统GMP 实施指南配 图 索 引图 3-1 每人每秒钟所产生的微粒数.32图 3-2 室外空气 微粒数量（注：图中纵坐标单位是 微粒数/升）.33图 3-3 核心区(无菌设施)环境级别划分举例.34图 3-4 洁净梯度原理.36图 3-5 无菌设施中气流流向示意布置图.37图 3-6 无菌操作区压差梯度举例.37图 3-7 生命周期成本与设计压差对照（图示）.38图 3-8 置换和稀释系统设计.41图 3-9 水平单向流与垂直单向流之比.44图 3-10 热气流与垂直单向流之比较.45图 3-11 单向流的阴影.46图 3-12 无菌区HVAC 系统中关键参数的相互影响关系.49图 3-13 典型的无菌区过滤器.51图 3-14 终端过滤器压差阻塞影响举例.51图 3-15 无菌区域两级HEPA 过滤器串联的过滤方案.53图 3-16 无菌区HVAC 系统流程图.56图 3-17 无菌粉体强效复合物HVAC 系统流程图.59图 3-18 口服固体制剂（非强效复合物）空气流程图（举例）.74图 3-19 口服固体制剂新风预处理空气流程图（举例）.75图 3-20 口服固体制剂（强效复合物）空气流程图（举例）.77图 3-21 直流式集中空调系统.88图 3-22 集中回风空调系统.89图 3-23 专用回风型AHU 系统（对于多个产品区域）.90图 3-24 医药中间体空调系统示例1.92图 3-25 医药中间体空调系统示例2.93图 3-26 包装/贴签系统示意图.94图 3-27 化学实验室空调系统示意图.95图 3-28 质量控制实验室空调系统示意图.97图 3-29 取样/分配空调系统示意图.98图 3-30 用于局部保护的单向流工作室.99图 4-1 空气处理机组常用功能组合形式1.103图 4-2 空气处理机组常用功能组合形式2.104图 4-3 空气处理机组常用功能组合形式3.104图 4-4 空气处理机组常用功能组合形式4.105图 4-5 空气处理机组常用功能组合形式5.105图 4-6 空气处理机组常用功能组合形式6.106图 4-7 空气处理机组常用功能组合形式7.106图 4-8 单个纤维的过滤效应及过滤器各种过滤机理的累积效益.121图 4-9 过滤器效率与粒径、风速的关系.122图 4-10 EN779、EN1822 的过滤器分类.123图 4-11 中国空气过滤器分类.123图 4-12 风管安装工艺要点.128图 4-13 通风机安装工艺流程.130图 4-14 通风机安装工艺流程.131图 5-1 连续灭菌隧道烘箱排放量示意图.144图 5-2 所示为隔离操作器的空调系统示意图.147图 5-3 制粒机组送排风示意图1.149iv空调系统GMP 实施指南配图索引图 5-4 制粒机组送排风示意图2.149图 5-5 自净时间与换气次数之比.153图 5-6 压差传感器的设置.156图 5-7 生产区的压差梯度示意图.157图 5-8a 更衣区的压差梯度示意图.157图 5-8b 更衣区的压差梯度示意图.158图 5-9 三种气锁室压力流向图.159图 5-10 气锁室压差分布示意图.159图 5-11 正压气锁室压力关系图.160图 5-12 负压气锁室压力关系图.160图 5-13 混合气流形态.162图 5-14 空气处理流程.165图 5-15 空气处理流程.165图 5-16 采用单向流罩.166图 5-17 采用风机过滤单元（FFU）拼装.167图 5-18 采用HEPA 吊顶、分设二个空气处理系统.167图 5-19 单风机空气处理机组.168图 5-20 双风机空气处理机组.169图 5-21 带单独回风过滤箱的双风机空气处理机组.170图 5-22 普通区 D 级区洁净更衣示例.172图 5-23 普通区 C 级区洁净更衣示例.172图 5-24 普通区 B 级区洁净更衣示例（不带退出通道）.173图 5-24 普通区 B 级区洁净更衣示例（带退出通道）.173图 5-25 普通区 D/C 级区（强效药品）洁净更衣示例.174图 5-26 普通区 B 级区洁净更衣示例（带退出气锁）.174图 5-27 普通区 B 级区洁净更衣示例（不带退出气锁）.175v表格索引空调系统GMP 实施指南表 格 索 引表 2-1 EMEA 对空气悬浮粒子的要求.8表 2-2 EMEA 对微生物限度的要求.8表 2-3 FDA 对空气悬浮粒子和微生物限度的要求.9表 2-4 WHO 对空气悬浮粒子的要求.9表 2-5 WHO 对微生物限度的要求.9表 2-6 国际标准化组织对洁净受控环境中悬浮粒子浓度的要求.10表 2-7 药品生产受控环境的分级对比表.11表 3-1 参数风险评估表.23表 3-2 空气尘埃粒子污染类型.64表 3-3 过滤器效率.65表 3-4 LEV 系统布置 就地区域和集中LEV 系统的比较.69表 3-5 粉尘最小推荐输送速度.71表 4-1 组合空调机组的基本规格.103表 4-2 空气处理机组的标记代号.103表 4-3 空气污染物类型（1m=0.000001 米=0.00004 英寸）.117表 4-4 建议采用的标准最低输送速度。.118表 4-5 不同粒径粒子在空气中的悬浮时间.119表 4-6 过滤器比较-预过滤器.123表 4-7 过滤器比较-HEPA/ULPA.124表 4-8 我国空气滤过器标记方法.125表 4-9 我国高效、超高效过滤器标记方法.126表 4-10 建议维护频率.142vi空调系统GMP 实施指南1 简介1 简介1.1 背景暖通空调系统（以下简称HVAC）是制药工业的一个关键的系统，它对制药工厂能否实现其向患者提供安全有效的产品的目标具有重要的影响。如果药品生产环境得到妥善的设计、建造、调试、运转和维护，则有助于确保产品的质量，提高产品的可靠性，同时降低工厂初期的投资成本和后期的运转成本。对于制药工业而言，HVAC 系统的设计还需要其他方面的考虑，特别是关于如何提供一个清洁、安全的空间环境。HVAC 系统是企业能源消耗的一个重要组成部分，设计中必须将药品GMP 和良好工程实践规范（GEP）融合在一起。1.2 目的本指南的目的是理解HVAC 系统在保护产品、人员及环境等方面所起作用的重要性，并针对HVAC 系统在制药工厂内的实施情况提出了具体建议，由此帮助实现对空气悬浮粒子的全面控制。1.3 范围本指南：为各类制药生产设施提供辅助资料和HVAC 系统规范；概述HVAC 系统的基本原理，由此帮助达成共识，并统一术语。本指南还将涵盖生命周期内HVAC 系统的各种要求，包括：确定用户需求；系统的设计 系统的建设（包括设备规格与安装要求）；系统的调试/确认；系统的运转/维护。本指参考了如下一些