角膜塑形用硬性透气接触镜临床试验技术审评要求

角膜塑形用硬性透气接触镜临床试验技术审评要求CMDE.审评三部 卢红主要内容1前言23法规依据、标准、指导原则临床试验前 言眼部解剖图2002年角膜塑形镜的风波，许多青少年因佩戴角膜塑形镜引起角膜感染甚至失明，各大媒体都有报道，315晚会的曝光。管理类别：角膜塑形用硬性透气接触镜是高风险三类的医疗器械产品什么是角膜塑形用硬性透气接触镜 是一种特殊的透气性硬性接触镜 中央区域设计与角膜正常曲率更平坦，反几何设计角膜上皮层变薄，角膜表面平坦化，矫正近视 夜间戴镜，日间可以维持正常视力 不改变正常角膜的结构，是可逆的 如果停止配戴，角膜恢复原状塑形镜常见构造基弧（BC）反转弧（RC）定位弧（AC、AC）周弧（PC）各弧作用BC使角膜上皮层的前面平坦化RC使BC和AC顺利的连接，泪液水库AC保持镜片的中心定位PC防止镜片紧贴，能更容易摘下镜片BCRCACPC基本原理角膜上皮再分布造成的角膜形状变化角膜断面基弧部分在角膜上皮配戴角膜塑形镜后的局部变化（家兔眼连续配戴1个月）反转弧部分定义：采用角膜塑形术方法来改变角膜的形态，从而矫正眼屈光不正为目的的硬性透气接触镜。镜片主要材料：含有氟和硅的甲基丙烯酸甲酯法规依据、标准、指导原则法规医疗器械监督管理条例(国务院令第650号)国务院关于修改医疗器械监督管理条例的决定（国务院令第680号）医疗器械注册管理办法（总局令第4号）关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（总局公告2014年第43号）医疗器械临床试验质量管理规范（总局令第25号）医疗器械临床评价技术指导原则（总局通告2015年第14号）法规医疗器械说明书和标签管理规定（总局令第6号）关于实施医疗器械注册管理办法和体外诊断试剂注册管理办法有关事项的通知（食药监械管2014144号）关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知（食药监械管2015247号）关于征求医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法（征求意见稿）意见的函（食药监械管便函201742号）指导原则 角膜塑形用硬性透气接触镜上市前临床试验指导原则 角膜塑形镜用硬性透气接触镜说明书编写指导原则 角膜接触镜类产品注册申报资料基本要求 医疗器械货架有效期验证指导原则国家/行业标准 GB/T11417眼科光学 接触镜系列标准 YY 0477-2004 角膜塑形用硬性透气接触镜 GB191922003隐形眼镜护理液卫生要求 YY 0719眼科光学 接触镜护理产品系列标准临 床 试 验基本原则按照医疗器械临床试验质量管理规范的相关要求设计、实施、监查、记录、总结临床试验结果，并保证临床试验过程规范，结果真实、科学、可靠和可追溯。临床试验前准备临床试验前，申办者应当完成试验用医疗器械的临床前研究，包括产品设计（结构组成、工作原理和作用机理、预期用途以及适用范围、适用的技术要求）和质量检验、动物试验以及风险分析等，且结果应当能够支持该项临床试验。质量检验结果包括自检报告和具有资质的检验机构出具的一年内的产品注册检验合格报告。参与临床试验机构的数量和资质医疗机构验配角膜塑形镜的执业管理提出的要求卫生部关于加强医疗机构验配角膜塑形镜管理的通知临床试验前准备关于征求医疗器械医疗器械临床试验机构资质认定管理办法（征求意见稿）临床试验机构条件和备案管理办法（征求意见稿）意见的函（食药监械管便函201742号）VS重大变化临床试验前准备医疗器械临床试验机构应当具备开展医疗器械临床试验相应的专业技术水平、组织管理能力、伦理审查能力等以下条件：（一）具有医疗机构执业资格；（二）具有二级甲等以上资质；（三）承担需进行临床试验审批的第三类医疗器械临床试验的，应为三级甲等医疗机构；（四）具有医疗器械临床试验管理部门，配备适宜的管理人员、办公条件，并具有对医疗器械临床试验的组织管理和质量控制能力；临床试验前准备医疗器械临床试验机构应当具备开展医疗器械临床试验相应的专业技术水平、组织管理能力、伦理审查能力等以下条件：（五）具有符合医疗器械临床试验质量管理规范要求的伦理委员会；（六）具有医疗器械临床试验管理制度和标准操作规程；（七）具有与办理备案专业相关医疗器械相适应的诊疗科目和能够承担医疗器械临床试验的人员；临床试验前准备医疗器械临床试验机构应当具备开展医疗器械临床试验相应的专业技术水平、组织管理能力、伦理审查能力等以下条件：（八）医疗器械临床试验主要研究者应当具有高级职称，参加过3个以上医疗器械临床试验，办理备案专业应与医疗机构执业许可诊疗科目一致；（九）已开展相关医疗业务，能够满足医疗器械临床试验所需的受试人群要求等；（十）具有防范和处理医疗器械临床试验中突发事件和严重不良事件的应急机制和处置能力；（十一）国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会规定的其他条件。征求意见稿收集到的主要意见及与报批稿的差异1.随访时间征求意见稿收集到的主要意见及与报批稿的差异2.临床试验受试者的入选标准征求意见稿：近视程度，例如，4.00D或更低。其中，如企业申报的产品拟适用于0.00D6.00D受试者，应在完成前述100对的基础上于试验组补充增加4.00D屈光度6.00D受试者至少30例，并分为年龄13岁、13岁年龄18岁、年龄18岁共3组，研究对象应在3组间均衡分布，每组不小于8例。报批稿：近视度数为4.00D或更低征求意见稿收集到的主要意见及与报批稿的差异3.样本量征求意见稿收集到的主要意见及与报批稿的差异4.征求意见稿中主要评价指标：30天的产品有效率。有效定义：当裸眼视力及屈光度均达到如下临床评价要求时为“有效”:1.裸眼视力：近视度4.00D，视力应大于等于0.8；4.00D 近视度6.00D，视力提高应大于等于2行（LogMAR视力表）。2.屈光度：近视度4.00D，残余屈光度应小于0.50D；4.00D 近视度6.00D，屈光度（等效球镜）应下降至少70%。征求意见稿收集到的主要意见及与报批稿的差异5.征求意见稿中：目前，角膜塑形镜随机对照试验为与对照产品进行的1:1的不少于100对（200个受试者）的临床试验（要求受试者双眼均入组观察）。角膜塑形用硬性透气接触镜指导原则适用范围：适用于采用塑形方法暂时改变角膜形态，达到暂时性矫正屈光不正为预期目的的硬性透气接触镜产品的临床试验。临床试验方案1.临床试验目的及注意事项2.临床试验设计3.临床试验样本量4.临床试验随访时间5.临床试验受试者的入选标准及退出标准6.临床试验的有效性指标7.临床试验的安全性指标8.统计分析方法9.临床试验报告和统计分析报告CMDE1.临床试验目的及注意事项目的：评价申报产品是否具有预期的安全性和有效性。注意事项:选择何种视力表好？2.临床试验设计前瞻随机对照临床试验机构数量对照组的选择3.临床试验样本量主要评价指标：30天的产品有效率。有效定义：当裸眼视力及屈光度均达到如下临床评价要求时为“有效”:1.裸眼视力 2.残余屈光度3.临床试验样本量根据对照用角膜塑形镜的相应指标的循证医学相关资料做出检验假设并计算样本量。同时，样本量的确定与选择的假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及I、II类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还应考虑预计排除及临床失访的病例数。3.临床试验样本量临床试验样本量的确定应当符合临床试验的目的和统计学要求，并且完成所有访视的受试者不应少于指导原则中规定的最低样本量。4.临床试验随访时间目前，角膜塑形镜的临床试验随访时间至少为12个月。同时，应当科学设置访视时间点（至少应包含戴镜后1天、1周、2周、30天、3个月、6个月、9个月、12个月）。5.临床试验受试者的入选标准及退出标准近视度数为4.00D或更低。角膜曲率计及角膜地形图；柱镜度,顺规散光应低于1.75D，逆规散光应低于1.00D；年龄（应为实足年龄）。应分为年龄13岁13岁年龄18岁年龄18岁共3组研究对象应在3组间均衡分布，年龄13岁、13岁年龄18岁组每组不小于30例。5.临床试验受试者的入选标准及退出标准治疗前屈光度应稳定；无角膜屈光手术病史；眼球尤其是角膜应健康；全身状况健康；未使用影响眼球及角膜的药物；女性未妊娠，且近期无妊娠计划。5.临床试验受试者的入选标准及退出标准制定受试者退出标准，统计受试者退出人数及原因。6.临床试验的有效性指标裸眼视力屈光度角膜地形图7.临床试验的安全性指标症状、体征、并发症、不良事件等角膜曲率计及角膜地形图角膜厚度及角膜内皮细胞参数最佳矫正视力7.临床试验的安全性指标柱镜度眼内压角膜塑形镜的配适状态记录镜片的破损率、划痕、蛋白沉淀等情况8.统计方法数据的完整性受试者纳入统计分析情况主要疗效指标分析结果数据的剔除或偏倚数据的处理8.统计方法数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set,FAS）和符合方案集（Per Protocol Set,PPS），研究方案中应明确各分析集的定义。主要评价指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行，以评价结果的稳定性。全分析集中脱落病例，其主要评价指标缺失值的填补方法应在方案中予以事先说明，并于研究结束后进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。8.统计方法临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计分析方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值等，界值的确定应有依据。对于主要评价指标，统计结果需采用点估计及相应的95%置信区间进行评价。不能仅将p值作为主要评价指标的评价依据。9.临床试验报告和统计分析报告临床试验报告临床试验牵头单位根据基于所有入选受试者的总的统计分析报告，出具临床试验报告。各临床试验单位出具临床试验小结。各临床试验单位不需要单独出具分中心统计报告。临床试验报告内容包括：试验目的、试验假设、主要评价指标、评价方法、对照品、入选/排除标准、样本量及计算依据、受试者资料、试验质量控制措施、数据管理及质控措施、试验结果、伴随治疗、不良事件、并发症及其处理、试验结论、适用范围、禁忌症和注意事项、存在问题及改进意见等。9.临床试验报告和统计分析报告临床试验报告注意问题：（1）一致性（2）随访情况、统计分析的病例、失访病例（3）原始数据（4）不良事件9.临床试验报告和统计分析报告统计分析报告应将所有中心的数据合并在一起进行统计分析，并出具总的统计分析报告。应对随机对照部分和单组部分数据分别进行统计分析，并出具相应的统计分析报告。为了保证受试者的安全性和数据的完整性，建议采用中央注册或中央随机系统分配治疗。应对所有入选的受试者进行数据管理和质量控制，遇有不清楚的问题时，应通过临床试验的监查员与原始记录核对。9.临床试验报告和统计分析报告统计分析报告应至少包括如下四部分内容：（1）临床试验完成情况描述（2）基线描述（3）疗效/效果评价（4）安全性评价时注意内容说明书：1.特别提示：“本品应在符合验配角膜塑形镜执业管理规定的医疗机构验配”2.警示：“对18岁以下近视者的安全有效性尚未确认”“本品应由经过正规培训的眼科专业人员进行验配”安全 舒适 有效医疗器械注册相关信息网上预约的现场咨询时间：星期四全天（8：3011：00；13：0016：00）地点：北京市海淀区气象路50号院1号楼知识产权出版社大厦一层咨询大厅电话咨询星期一和星期三下午15：3016：30相关网址：医疗器械技术审评中心网址：http:/54Thank you！55