体外诊断试剂注册法规与申报实务

体外诊断产品注册法规、原理与申报实务EP高级研修学院2018年4月关于注册的思考医疗器械注册的本质是什么？注册申报资料的作用是什么？什么是好的注册申报？EP要素1：产品 巧妇难为无米之炊原理/机理？引入新的风险？研究证据？离子检测试剂vs 肿瘤检测试剂肿瘤检测试剂vs 肿瘤筛查试剂EP要素2：注册经理 成熟试剂VS 创新试剂 组织能力：组织申报资料 判断能力：判断审评关注点 沟通能力：补充资料，说服审评员 法规心智模式（研发人员、老板所欠缺的）EP 问题与成长（一言不发、推卸责任、积极主动）要素3：审评员 固执？偏执？我行，你为什么说我不行 基于两个假设：别人行，所以我也行 我和别人没有显著差异（eg.等离子体电极）并非对立，可以争取EP 技术 法规外部环境：法规 沉没成本（人工智能）刚性和弹性 不懂法规的申报都是蛮干 研发型 老板型 注册型EP关于注册的思考审评员外部环境：法规注册经理EP产品主要内容一IVD注册法规体系二IVD注册申报要点三IVD注册申报实务EP第一部分 体外诊断试剂注册法规EP我国医疗器械管理背景 规制经营 设计和开发 生产 使用 广告 销售 销毁、召回上市前上市后EP医疗器械法规的管理跨度（引自 WHO)1234医疗器械监督管理条例体外诊断试剂注册管理办法国务院条例 第680号总局令 第5号体外诊断试剂注册管理办法修正案医疗器械说明书和标签管理规定总局令第30号总局令第6号5 关于调整部分医疗器械行政审批事项审批程序的决定总局令第32号关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告6公告2014年第44号7 关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告 通告2014年第16号P8 关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告通告2014年第17号9 关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告 通告2014年第9号食药监械管2013101112体外诊断试剂分类子目录号242食品药品监管总局关于实施医疗器械注册管理办法 食药监械管和体外诊断试剂注册管理办法有关事项的通知关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关 食药监械管20152014号144问题的通知247号食药监办械管2016117号13 关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知食药监械管201413号14 关于印发创新医疗器械特别审批程序（试行）的通知关于发布创新医疗器械特别审批申报资料编写指南的通告15161718通告2016年第166号公告2016年第168号通告2017年第28号关于发布医疗器械优先审批程序的公告关于发布医疗器械优先审批申报资料编写指南（试行）的通告EP关于境内医疗器械生产企业跨省新开办企业时办理产品注册及生产许可有关事宜的公告公告2015年第203号1920212223242017版医疗器械分类目录（含实施通知）医疗器械临床试验机构备案管理办法2017版临床试验现场检查要点免于进行临床试验的第二类体外诊断试剂目录（第二批）免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求境外临床EPEP理解法规的核心要求1.医疗器械责任主体2.医疗器械定义3.分类4.注册检验5.临床评价6.申报注册7.现场核查EP1.申请人和备案人资质法人 还是 自然人？科研 还是 需要质量体系生产体外诊断试剂注册管理办法体外诊断试剂注册人、备案人以自己名义把产品推向市场，对产品负法律责任。EP体外诊断试剂注册申请人和备案人应当建立与产品研制、生产有关的质量管理体系，并保持有效运行。16 申请人和备案人应当是依法进行登记的企业。(食药监械管2014144号)按照创新医疗器械特别审批程序审批的境内体外诊断试剂申请注册时，样品委托其他企业生产的，应当委托具有相应生产范围的医疗器械生产企业；不属于按照创新医疗器械特别审批程序审批的境内体外诊断试剂申请注册时，样品不得委托其他企业生产。EP172.定义 体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品。可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。EP18研制 体外诊断试剂产品研制包括：主要原材料的选择、制备，产品生产工艺的确定，产品技术要求的拟订，产品稳定性研究，阳性判断值或者参考区间确定，产品分析性能评估，临床评价等相关工作。申请人或者备案人可以参考相关技术指导原则进行产品研制，也可以采用不同的实验方法或者技术手段，但应当说明其理性。EP合3.分类 条例明确，对医疗器械按照风险程度实行分类管理，按风险从低到高将医疗器械分为一、二、三类。条例明确：第一类医疗器械实行产品备案管理，第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理。EP3.分类 分类规则体外诊断试剂注册管理办法体外诊断试剂注册管理办法修正案 分类目录EP（一）第一类产品1.微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。EP（三）第三类产品 1.与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；2.与血型、组织配型相关的试剂；3.与人类基因检测相关的试剂；4.与遗传性疾病相关的试剂；5.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；6.与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;EP 7.与肿瘤标志物检测相关的试剂;8.与变态反应（过敏原）相关的试剂。第二类产品如用于肿瘤的诊断、辅助诊断、治疗过程的监测，或者用于遗传性疾病的诊断、辅助诊断等，按第三类产品注册管理。用于药物及药物代谢物检测的试剂，如该药物属于麻醉药品、精神药品或者医疗用毒性药品范围的，按第三类产品注册管理。EP 校准品、质控品可以与配合使用的体外诊断试剂合并申请注册，也可以单独申请注册。与第一类体外诊断试剂配合使用的校准品、质控品，按第二类产品进行注册；与第二类、第三类体外诊断试剂配合使用EP的校准品、质控品单独申请注册时，按与试剂相同的类别进行注册；多项校准品、质控品，按其中的高类别进行注册。体外诊断试剂注册管理办法修正案（二）第二类产品除已明确为第一类、第三类的产品，其他为第二类产品，主要包括：1.用于蛋白质检测的试剂；2.用于糖类检测的试剂；3.用于激素检测的试剂；.EPEP体外诊断试剂注册管理办法修正案将体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）第二十条第一款，由原“国家食品药品监督管理总局负责体外诊断试剂产品分类目录的制定和调整”，修改为：“本办法第十七条、第十八条、第十九条所述的体外诊断试剂分类规则，用于指导体外诊断试剂分类目录的制定和调整，以及确定新的体外诊断试剂的管理类别。国家食品药品监督管理总局可以根据体外诊断试剂的风险变化，对分类规则进行调整。”本次修正案明确国家食品药品监督管理总局可以根据体外诊断试剂的风险变化，对分类规则进行调整，为将来分类规则和目录调整留出了空间。EP3.分类申请分类界定 直接申报分类规则、专家委员会 分类规则、技术审评EP三类审评、其他转交所在地发文公示体外诊断试剂的命名 体外诊断试剂的产品名称：被测物质的名称+用途+方法 举例：丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（荧光定量PCR法）如果被测物组分较多或者有其他特殊情况，可以采用与产品相关的适应症名称或者其他替代名称。举例：血气检测试剂（电极法）第一类产品和校准品、质控品，依据其预期用途进行命名。EP 举例：清洗缓冲液、C反应蛋白质控品4.注册检验 产品技术要求主要包括体外诊断试剂成品的性能指标和检验方法，其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标。第三类体外诊断试剂的产品技术要求中应当以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求。EP4.注册检验 申请第二类、第三类体外诊断试剂注册，应当进行注册检验；第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检验。医疗器械检验机构应当依据产品技术要求对相关产品进行检验。注册检验样品的生产应当符合医疗器EP械质量管理体系的相关要求，注册检验合格的方可进行临床试验或者申请注册。4.注册检验 必要条件：样品（在体系控制下生产）产品技术要求（检验依据）检验形式（注册、委托检验）机构（CFDA、认监委资质）检验结果 注册检验报告 预评价EP4.注册检验 境内申请人的注册检验用样品由食品药品监督管理部门抽取。有国家标准品、参考品的产品应当使用国家标准品、参考品进行注册检验。同一注册申请包括不同包装规格时，可以只进行一种包装规格产品的注册检验。EP4.注册检验 主要问题：周期长 缺少检验资质 补充检测项目EP5.临床评价 体外诊断试剂临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。体外诊断试剂临床试验指导原则EP365.临床评价2种方式：1.列入免于进行临床试验目录的2.临床试验同一注册申请包括不同包装规格时，可以只采用一种包装规格的样品进行临床评价。EP375.临床评价 体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。第三类产品申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类产品申请人应当选定不少于2家（含2家）取得资质的临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。EP 临床试验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求。5.临床评价 用于罕见疾病以及应对突发公共卫生事件急需的体外诊断试剂，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，并详细说明理由。食品药品监督管理部门技术审评机构对注册申报资料进行全面的技术审评后予以确定EP5.临床评价 临床试验机构完成临床试验后，应当分别出具临床试验报告。申请人或者临床试验牵头单位根据相关技术指导原则，对临床试验结果进行汇总，完成临床试验总结报告。由消费者个人自行使用的体外诊断试剂，EP在临床试验时，应当包含无医学背景的消费者对产品说明书认知能力的评价。5.临床评价2.列入免于进行临床试验目录 第二批15个体外诊断试剂豁免临床 2017年10月，发布了第三批免于进行临床试验医疗器械目录的通告增加了116项体外诊断试剂产品 2017年11月，发布了免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求EP415.临床评价 体外诊断试剂注册管理办法 通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方式对体外诊断试剂的临床性能进行评价。申请人或者备案人应当保证评价所用的临床样本具有可追溯性。EP5.临床评价2.列入免于进行临床试验目录临床评价及临床豁免国家食品药品监督管理总局发布的免于进行临床试验的体外诊断试剂目录中的产品，应当提交相应的临床评价资料。依据相应指导原则（如有），通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料、临床经验数据等产品安全性和有效性数据，对体外诊断试剂的临床性能进行的评价资料，以及所使用临床样本的来源信息。EP注：免临床试验也要进行临床样本验证435.临床评价 申请进口体外诊断试剂注册，需要提供境外的临床评价资料。申请人应当按照临床评价的要求，同时考虑不同国家或者地区的流行病学背景、不同病种的特性、不同种属人群所适用的阳性判断值或者参考区间等因素，在中国境内进行具有针对性的临床评价。EP5.临床评价 接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则 本指导原则适用于指导医疗器械（含体外诊断试剂）在我国申报注册时，接受申请人采用境外临床试验数据作为临床评价资料的工作。EP5.临床评价 常见问题：周期长 方案存在严重缺陷 过程不符合GCP 经不起核查 案例：阳性样本EP466.注册过程中质量体系现场检查 条例第十三条 国务院食品药品监督管理部门在组织对进口医疗器械的技术审评时认为有必要对质量管理体系进行核查的，应当组织质量管理体系检查技术机构开展质量管理体系核查。办法第四十四条 食品药品监督管理部门在组织产品技术审评时可以调阅原始研