临床试验的统计学设计与数据分析-北京大学第一医院 李雪迎

临临床床试验试验的的统计统计学学设计设计与数据分析与数据分析北京大学第一医院李雪迎2017.4.11临临床床试验试验的目的的目的验证临床干预方法的干干预预效果效果和安全性安全性临临床床试验试验的目的的目的临临床床试验试验研究中的重要研究中的重要问题问题 实验设计实验设计科学科学严谨严谨 研究数据准确可靠研究数据准确可靠 统计统计方法正确合理方法正确合理临临床床试验试验研究方案研究方案设计设计案例案例 实实例分析例分析目的目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果资资料料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能评定统计统计分析分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验结结果果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能水平不同，差异有统计学意义结论结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改善功能状态，取得满意的治疗效果案例案例 实实例分析例分析目的目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果资资料料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能评定统计统计分析分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验结结果果:配对t检验显示康复治治疗疗前后前后脑瘫患儿的功能水平不同，差异有统计学意义结论结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改善功能状态，取得满意的治治疗疗效果效果案例案例 实实例分析例分析目的目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果资资料料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能评定统计统计分析分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。结论结论:1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑瘫患者。案例案例 实实例分析例分析目的目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果资资料料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁岁患儿和100名5-6岁岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能评定统计统计分析分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。结论结论:1-2岁脑瘫患者的康复治治疗疗效果效果优于5-6岁脑瘫患者。实验误实验误差差实验误实验误差差 随机随机误误差差由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O的正态分布。系系统误统误差差也称偏倚；在临床试验过程中，由人为因素所致，有方向，无规律，无法用统计学分析进行估计的误差。实验误实验误差差实验误实验误差差 随机随机误误差差由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O的正态分布。系系统误统误差差选择偏倚信息偏倚混杂偏倚实验误实验误差差 系系统误统误差差选择选择偏倚偏倚（selection bias）入选偏倚，排除偏倚：研究者如果对临床试验方案的入选标准规定得不够具体明确，使得两组入选的试验对象不尽相同，即使在同一组病人，也不具有同质性。分组不均衡性偏倚：非随机方法分组，影响疾病转归与预后的因素在组间无法均衡非同期对照偏倚：不同时期的资料中被研究的对象的条件、环境等都很难保持一致，可比性差。实验误实验误差差 系系统误统误差差信息偏倚（信息偏倚（information bias）调查偏倚：两组的调查环境与条件不相同；调查人员的询问态度、方式不统一；试验组及对照组分别由两个人进行调查。回忆偏倚：受试者的记忆不完整，使其准确性与真实情况之间存在着误差。无应答偏倚：无应答者与应答者往往在临床经过等方面存在着系统差异实验误实验误差差 系系统误统误差差混混杂杂偏倚偏倚（confounding bias）临床试验中混杂偏倚是指当研究某一处理因素与疾病的疗效关系时，另一种伴随的非处理因素产生的效应，干扰着处理因素所产生的效应，这一伴随因素称为混杂因素。疾病的转归除了药物的治疗作用外，还与疾病的自然过程、辅助治疗、及病人的体质因素等有关。如果只注意干预措施与疾病之间的联系而忽略了其他因素在各对比组中的均衡问题，就会发生混杂偏倚而容易导出错误的结论。基本要素基本要素 受受试对试对象象 处处理因素理因素 实验实验效效应应基本要素基本要素 受受试对试对象象样样本本与总总体体：通过对一组样本干预效果的观察，推断试验方法对所有同类患者的干预效果入入选标选标准准：试验方法应用于临床的目标群体排除排除标标准准：去除病情过于复杂，影响疗效评价，不适合参与试验研究的人群探索性研究探索性研究与确确证证性研究性研究基本要素基本要素 处处理因素理因素根据研究目的，研究者所要观察的作用于实验对象，并引起直接或间接效应的因素即为处处理因素理因素处处理因素理因素与混混杂杂因素因素基本要素基本要素 试验试验效效应应试验试验效效应应:是指处理因素作用于受试对象而产生的各种效应（有效性，安全性）主要主要终终点点、次要次要终终点点临临床床终终点、替代点、替代终终点点构造构造综综合指合指标标基本要素基本要素 试验试验效效应应主要主要终终点点与试验目的有本质联系能确切反应处理效应的指标基本要素基本要素 试验试验效效应应临临床床终终点点对患者感受，功能状态和生存情况的直接测量。替代替代终终点点在治疗试验中用于替代有意义的临床终点，衡量患者的主观感受，功能恢复情况和生存情况，并预测治疗效果的实验室检测指标或临床体征。基本要素基本要素 试验试验效效应应构造构造综综合指合指标标问题举例：某真菌药物疗效等级评价痊愈：症状消失，真菌培养转阴显效：症状评分下降70%，真菌培养转阴有效：症状评分下降50%，真菌培养阳性无效：症状评分下降 0.05）。结论结论:降压药物A与药物B的降压治疗效果相当。案例案例 实实例分析例分析目的目的:评价某降压药物A的治疗效果资资料料:以标准降压药物B为对照。纳入初诊的原发性高血压患者20例，按照1:1，随机分为试验组，对照组，每组10例。接受为期16周的降压治疗。统计统计分析分析:对两组治疗前后的血压下降幅度，进行成组t检验。结果示：两组血压下降幅度差异无差异无统统计计学意学意义义（P 0.05）。结论结论:降压药物A与药物B的降压治治疗疗效果相当效果相当。差差别别性性检验检验的的检验检验假假设设 以以t-检验为检验为例例P值值&一一类错误类错误把握度把握度&二二类错误类错误有效性的有效性的统计统计学学评评价价 比比较较的的类类型型优优效性效性试验试验等效性等效性试验试验非劣效性非劣效性试验试验单组单组目目标值试验标值试验有效性的有效性的统计统计学学评评价价 优优效性效性检验检验假假设设：T ：T 有效性的有效性的统计统计学学评评价价 优优效性效性检验检验假假设设：T ：T 治愈率：治疗组：23.3%治疗组：23.3%对照组：3.9%治疗组-对照组 率差的95%CI（9.6，29.1）对照治疗有效性的有效性的统计统计学学评评价价 等效性等效性检验检验假假设设：T ：|T|有效性的有效性的统计统计学学评评价价优效等效非劣效优效非劣效等效 有效性的有效性的统计统计学学评评价价 目目标值标值法法检验检验假假设设H0:T T0H1:T T0T0统计统计分析分析计计划划 统计分析计划书（statistical analysis plan,SAP）由统计学专业人员起草并与主要研究者进行充分的讨论并最终确定。在研究进行中，统计分析计划可以不断地修订和完善 在数据库锁定时，同步锁定统计分析计划统计统计分析分析计计划划 统计统计分析分析计计划划对统计对统计分析分析过过程程进进行行详细详细的的阐阐述述：统计分析数据集主要变量，次要变量统计分析方法，疗效评价及安全性评价方法按预期结果列出分析结果的表格，图形及清单样式统计统计分析人群分析人群 疗疗效分析数据集效分析数据集全分析数据集（全分析数据集（Full Analysis Set,FAS）：尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转。符合方案数据集（符合方案数据集（Per-Protocol Set,PP）：由完成全部试验内容且符合方案中各项规定的病例构成（依从性好，试验期间未服用违禁药物，完成CRF填写内容.）。是全分析集的一个子集。符合试验方案，的病例。统计统计分析人群分析人群 疗疗效分析数据集效分析数据集有效性分析应同时在全分析集和符合方案集上完成统计统计分析人群分析人群 安全性分析数据集安全性分析数据集安全分析数据集（安全分析数据集（Safety Analysis Set,SS）：使用过研究药物并至少做过一次随访且有安全信息记录的病例所构成的数据集。统计统计分析及分析及报报告告 一般原一般原则则：按照统计分析计划完成分析计算统计描述统计推断及参数估计统计结果呈现清晰明了，尽量采用表格及统计图表达表格采用三线表格式，横纵标目简明统计图纵横比例适宜，坐标轴及标题标注清晰准确统计统计分析及分析及报报告告 一般原一般原则则：三线表样式举例试验组性别对照组统计量 P0.953 0.329125(48.8%)135(53.1%)131(51.2%)119(46.9%)男女256254合计统计统计分析及分析及报报告告 主要主要报报告内容：告内容：研究方案简介统计分析方法概述统计结果摘要病例收集及完成情况：入组情况，完成情况，脱落情况，人群划分情况等。一般信息的描述及统计检验（人口学信息，疾病特征等）统计统计分析及分析及报报告告 主要主要报报告内容：告内容：疗疗效分析效分析基线信息的描述与分析（基于FAS数据集完成）主要疗效指标统计分析：基于数据特征和比较类型选择合理的统计分析模型。同时对FAS集和PP集完成分析。次要疗效指标的统计分析统计统计分析及分析及报报告告 主要主要报报告内容：告内容：安全性分析安全性分析以描述性分析为主描述不良事件及不良反应的发生频次及发生率，完成组间比较。列表描述所有不良事件及不良反应描述实验室检查，生命体症等信息治疗前后的变化情况。列表呈现指标异常的病例资料The End