血友病A诊疗指南(2022年版)
20页1、1血友病血友病 A A 诊疗诊疗指南指南(2022 年版)一、概述血友病 A(Hemophilia A,HA)是一种遗传性出血性疾病,呈 X 染色体连锁隐性遗传。临床上主要表现为凝血因子(F)质或量的异常。临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难以停止为特征,常在儿童期起病,反复关节出血可导致患者逐渐出现关节活动障碍而致残。男性人群中,HA 的发病率约为 1/5000,而女性血友病患者极其罕见。我国血友病的患病率为 2.73/100,000人口,其中 HA 占 80%85%。HA 是由于单一凝血因子缺乏或质量异常导致的疾病, 对血友病的早期识别和诊断, 可以通过合理、 正确的预防治疗,或出血后及时的替代治疗,避免出血以及出血造成的关节损伤及残疾等,使患者可以正常生活。二、临床表现由于 F在内源性凝血途径中具有重要作用,HA 患者临床表现为可发生在全身任何部位的出血。其中最常见的出血部位为关节、肌肉和深部组织,也可有胃肠道泌尿道中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若不及时治疗可导致关节畸形和假性肿瘤等,严重者甚至可以危及生命。外伤或手术后持续出血也是本病的特点。2出
2、血程度与 F活性相关, 轻型患者一般很少出血, 只有在损伤或手术后才发生出血;重型患者则自幼即有出血,身体的任何部位都可出血;中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。当男性患者尤其儿童出现自发出血、外伤或手术后出血不止等表现时,需考虑出血性疾病,包括血友病的可能。追问患者家族史,并进一步完善实验室检查以确诊。三、实验室检查(一)筛选试验。包括血小板计数、外周血涂片(血小板形态)、凝血酶原时间( prothrombin time,PT)、活化的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、纤维蛋白原定量等。HA 患者仅表现为 APTT 延长,但部分轻型 HA 患者 APTT 仅轻度延长或为正常高限。血小板计数和形态,以及其他凝血指标均应正常。(二)确诊试验。凝血因子检测:APTT 延长提示内源性凝血过程异常,需检查与此相关的凝血指标,包括 F、 F、FXII 活性及血管性血友病因子抗原(VWFAg)。F活性(F:C)降低或缺乏,VWFAg 正常,FC/VWFAg 明显降低,提示
3、 HA。(三)抑制物检测。31.检测时机。HA 患者治疗效果较既往降低,以及接受手术前,均应检测 F抑制物。对于儿童患者,建议在首次接受 F产品治疗后的前 20 个暴露日每 5 个暴露日检测 1 次,在 2150 个暴露日内每 10 个暴露日检测 1 次, 此后每年至少检测 2 次,直至 150 个暴露日。2.抑制物筛选。采用 APTT 纠正试验, 即正常血浆和患者血浆按 11 混合后,于即刻和 37 孵育 2 小时后分别再测定 APTT,并与正常人和患者本身的 APTT 进行比较,即刻可纠正。如孵育 2小时不可纠正,提示存在凝血因子抑制物(APTT 纠正试验解读见附表 1)。3.抑制物滴度。确诊抑制物必须测定抑制物滴度。如果在 14 周内连续 2 次用 Bethesda 法或者 Nijmegen 法检测发现患者抑制物滴度0.6 BU/ml,则判定为阳性。若抑制物滴度5 BU/ml,则为高滴度抑制物;若抑制物滴度5 BU/ml,则为低滴度抑制物。(四)基因检测。建议对患者进行基因检测,以便确定致病基因,为同一家族中的携带者检测和产前诊断提供依据。此外,可以通过基因突变判定患者产生抑制物
4、的风险。四、临床分型4根据 F的活性水平,可将 HA 分为轻型、中型、重型三型(见附表 2)。因子活性1%为重型;活性 1%5%为中型;活性5%40%为轻型。五、诊断和鉴别诊断(一)诊断。根据患者自幼发病、反复严重出血,尤其关节出血的临床表现, 结合 F因子活性和抗原下降伴 F基因突变的实验室检查,可以确诊。(二)鉴别诊断。1.血管性血友病(von Willebrand disease,VWD):VWD 是由于 vWF 质或量缺陷所致的常染色体遗传性疾病,多为显性遗传。 患者有出血倾向, 但主要以皮肤黏膜出血为主。因 vWF 具有增加 F:C 稳定性、防治其降解,并促进其生成和释放的作用,因此,VWD 患者可出现 F活性下降。故患者 F活性下降时需排除 VWD,女性患者尤甚。VWD 确诊及分型需检测 vWF 抗原及活性 (瑞斯托霉素辅因子活性, vWFR:Co)、胶原结合实验、F结合实验、血小板黏附和聚集试验、vWF 蛋白电泳等。基因诊断也是诊断手段之一。2.获得性 HA:是循环中出现抗 F的自身抗体导致F活性下降的一种自身免疫性疾病,需要与 HA,尤其 HA合并抑制物的患者进行鉴别。
5、获得性 HA 特点为既往无出血史和阳性家族史,多发生于恶性肿瘤、自身免疫病患者及围产期女性, 但约半数的患者无明显诱因, 免疫抑制治疗有效。53.其他遗传性凝血因子缺乏:发现单纯 APTT 延长的患者,在进行确诊试验时,还需完善 F、F、F、F、F等可导致 APTT 延长的凝血因子活性检测,以排除相应的凝血因子缺乏性疾病。六、治疗(一)治疗原则。HA 患者需采取 F的替代治疗,无出血时进行规律替代治疗(预防治疗),其目的是阻止出血,从而最大限度保护关节功能,若有出血应及时给予足量的按需治疗,进行手术或者其他创伤性操作时,应进行充分的替代治疗。以阻止围手术期出血。HA 患者应避免肌肉注射和外伤。(二)替代治疗。1.替代治疗药物选择。HA 的替代治疗首选基因重组 F制剂或病毒灭活的血源性 F制剂,难以获得上述药物时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注 1IU/kg 体重的 F可使体内 F活性(FC)提高 2,所需 F输注量计算见以下公式。F在体内的半衰期为 812 小时,要使体内 F:C 保持在一定水平,需每 812 小时输注 1 次。F首次需要量=(需要达到的 F浓度患者基础F浓度) 体
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