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第42章四环素类及氯霉素类抗生素-崔

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1、第四十二章四环素类与氯霉素类抗生素药学院药理学教研室3029101学习目标1.掌握:四环素类药物的抗菌作用特点和不良反应；氯霉素类药物的不良反应。2.熟悉:四环素类和氯霉素类药物的作用机制。3.了解:米诺环素和多西环素的作用特点。广谱抗生素抗菌谱：大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴）分类天然：四环素耐药，少用土霉素基本不用金霉素外用半合成：多西环素（常用）米诺环素美他环素酸碱两性物质，可与酸、碱形成盐在碱性溶液中易降解，在酸性溶液中较稳定临床常用其盐酸盐.理化特性抗菌作用G+ 菌：肺炎球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分葡萄球菌、霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 G- 菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌流感杆菌、布氏杆菌厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、阿米巴原虫。无效：铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素多西环素美他、地美四土抗菌机制快速抑菌，高浓度杀菌抑制细菌蛋白质合成: 与细菌核糖体30S亚单位A位结合，阻止始动复合物形成及氨基酰-tRNA进入A位抑制肽

2、链延长和蛋白质合成改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核酸和其他重要物质外漏抑制DNA复制耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉耐药性耐药机制：生成核糖体保护蛋白改变胞膜通透性，阻碍药物进入菌体内增加药物外排产生灭活酶体内过程口服吸收不规则，不完全影响吸收的因素：多价阳离子：Mg2 + ,Ca2+, Al2 +, Fe2 + 抗酸药、抗贫血药及奶制品空腹服用，服用铁剂，二药服药间隔3h 胃液酸度高，药物溶解完全，吸收好，服药量0.5g血药浓度不随剂量增加而提高与H2受体阻断药，NaHCO3合用，减少四环素吸收四环素分布沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中不易透过血脑屏障排泄原形经肾小球滤过，尿液药浓较高-尿路感染存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高-胆道感染体内过程临床应用首选：回归热，恙虫病，斑疹伤寒，衣原体感染、支原体肺炎，霍乱、鼠疫次选：痢疾杆菌、百日咳杆菌、肺炎杆菌性尿道、呼吸道和胆道感染用于耐青霉素金葡菌或对青霉素过敏的葡萄球菌感染肠内阿米巴病，对肠外阿米巴病无效胃肠道反应：服

3、药时多饮水二重感染：定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成二重感染，又称菌群交替症。表现：1）念珠菌性口腔炎-抗真菌药；2）难辨梭状菌伪膜性肠炎-万古霉素或甲硝唑；3）非敏感细菌性肺炎和尿道感染不良反应不良反应对骨组织的影响：“四环素牙”以及骨发育不良。四环素能与新形成的骨、牙中沉积的钙结合，形成稳定的黄色络合物，引起牙齿发黄，牙釉质发育不全变态反应：皮疹、药热、荨麻疹等肝脏及肾脏损伤：为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇其他：头痛，视力减退，血象改变过期变质的药物毒性更强注意：禁用于孕妇、哺乳妇女、婴儿和8岁以下儿童；肝、肾功能不全患者多西环素（doxycycline，强力霉素）抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强（强、速、长效），首选药口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长用于呼吸道、尿道、胆道感染，如老年性支气管炎、肺炎、麻疹肺炎，是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素类对肠道菌群影响小，二重感染少见

4、对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用米诺环素(minocycline)1. 抗菌谱与四环素相似，抗菌作用四环素类中最强。2. 口服吸收完全，不受食物的影响。体内分布广。3. 主要用于：（1）酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体引起的性传播疾病。（2）其他敏感菌引起的感染4. 不良反应与四环素相似。可引起前庭反应。(chloramphenicols)广谱，一般为抑菌药，对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药对G-菌作用较强（伤寒杆菌、流感杆菌，布鲁菌、百日咳杆菌）对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素对厌氧菌，支原体，衣原体和立克次体有效对各种病毒、真菌及原虫无效抗菌谱与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用对哺乳动物真核细胞的蛋白质合成也有较弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白质合成；造血细胞可能更敏感抗菌机制药动学n吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/dn分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的45%99%，可用于细菌性脑膜炎。n代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛

5、酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。n排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。伤寒、副伤寒：现一般不作首选立克次体感染多种细菌引起，或其他药物疗效不佳的脑膜炎、脑脓肿，尤以耐氨苄西林B型流感杆菌、肺炎球菌及脑膜炎球菌所致脑膜炎治疗敏感菌引起的眼内炎及全眼球炎临床应用骨髓抑制可逆性减少血细胞：与剂量疗程有关，停药可恢复不可逆性再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高防治：病史：药物过敏史及药源性造血系统毒性史适应证：严格掌握适应证，疗程和剂量，避免滥用监测：勤查血象，白细胞2.5109/L，停止用药不良反应灰婴综合征定义：新生儿或早产儿用量过大，用药后4天发生循环衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸急促及进行性血压下降、皮肤苍白和发绀等机制：肝脏发育不全，缺乏葡萄糖醛酸转移酶，解毒功能有限，使氯霉素在体内蓄积防治：停药治疗，于停药后24-36h逐渐恢复。禁用于新生儿、早产儿，G-6PDH缺陷者，妊娠后期及哺乳期妇女不良反应不良反应精神症状引起精神病患者严重失眠、幻视、幻觉、狂躁、猜疑、抑郁等精神症状-禁用于精神病患者胃肠道反应、肝、肾功能损害其他：过敏反应，剥脱性皮炎、神经炎、共济失调、菌群失调所致的维生素缺乏、二重感染甲砜霉素（thiamphenicol）抗菌谱、抗菌机制、不良反应同氯霉素但未见致死的再障、灰婴综合征的报道临床应用：呼吸、尿路、胆道、肠道感染伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染思考题1. 四环素体内过程的特点是什么？2. 四环素和氯霉素的主要不良反应3. 何谓二重感染？对骨、牙生长的影响（恒牙永久性棕色色素沉着）其它（过敏反应、前庭反应和肝肾功能损害）哺乳期妇女和8岁以下儿童禁用重度四环素牙第二节氯霉素类氯霉素棕榈氯霉素口服胰脂酶水解释放出氯霉素氯霉素棕榈氯霉素口服胰脂酶水解释放出氯霉素

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