CTD常见问题总结.docx

CTD 常见问题总结 一、目前提交的 CTD 格式资料是否只是相当于原来药学部分的 7-15 号资料，其余部分是否 仍按原格式撰写？其电子提交是否按原路径？药学部分是否还单独撰写 7 号资料？CTD 格 式是否须提交纸质资料？如需要，能否分册撰写装订？有无分册的原则？) E7 ~, ^* N6 w4 z1 [ 回答：是的，目前仅药学部分研究资料可按照 CTD 格式撰写提交，其余部分包括《药品注册 管理办法》附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交CTD 格式药学部分相当于《药品注册管理办法》附件二规定的药学研究资料的 7-15 号资料 采用 CTD 格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局 2010 年 9 月 25 日发布 的“关于按 CTD 格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注[2010]387 号） 附件要求撰写，不需要单独撰写《药品注册管理办法》附件二规定的 7 号资料，但需要注意按 要求提交“CTD 格式申报主要研究信息汇总表”' Q2 M3 j4 }) P5 A. l6 f CTD 格式申报资料以及主要研究信息汇总表均须提交纸质资料，可以视情况分册装订。

如 需分册，注意在申报资料封面上注明“第册，共 册”建议同一模块项下内容不要分册装订' Y ; m/ k2 h4 s: X9 E3 M n- E 需要强调的是，无论选用 CTD 格式还是《药品注册管理办法》附件二格式，需要提交的研究 数据和信息要求是一致的，审评中掌握的尺度和标准也是一致的三、3，4，5 类申报生产时是否还要按照 CTD 格式重新整理并提交完整的药学研究资料？6 f3 q$ j9 T: a* j/ V“ h* o 回答：无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用 CTD 格式，则应该按照 CTD 格式要求整 理并提交完整的药学研究资料四、申报资料所附图谱是集中放在一起，还是按各部分分别附？回答：建议图谱分别附在各部分资料后面，以方便审阅五、CTD 格式资料是否需要分为公开和保密部分？! Y( y ] c6 Q, @: H“ H十一、工艺开发及工艺验证中的关键工艺参数范围的上下限是否均需要验证？一般参数呢？ 若必须验证，可否采取最高点、中间点、最低点验证的要求？( X9 h6 w1 r6 y6 u 回答：对于关键工艺参数的范围，一般是根据前期研究（小试、中试）的结果，并根据大生产的 经验制定。

如果参数范围的边界挑战性试验在前期研究阶段已经完成，在工艺验证时一般不 再进行最高点和最低点的挑战性研究对于一般工艺参数，如果经过研究证明参数的变化与 生产规模无关，则在放大生产时可直接放大 I1 E9 Q: A* }8 d' e4 u) K/ l十二、某缓释胶囊填充的缓释微丸采用将药物层包裹在空白丸芯外，再进行密封包衣的生产 工艺，药物层包衣增重有一定范围，上药时收率也无法达到 100％，此时缓释胶囊处方如何 按 CTD 格式书写？回答：建议 CTD 格式申报资料 3.2.P.1 处方部分参照以下方式书写：: c0 k. D! y, Z' X8 ~1 c$ l 按照丸芯部分、药物包衣层、密封包衣层分别以表格方式列出单位剂量产品的处方组成，列 明各成份在处方中的作用，执行的标准对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出，并 在表格下方标注说明该溶剂在制备过程中去除 对于药物层包衣处方，建议以表格方式分别列出药物、缓释辅料和其他辅料，按标示量的 100%（理论量）列出单位剂量产品的药物量，及相应的缓释辅料和其他辅料的用量由于生 产中药物包衣增重有一定范围，可在 CTD 格式申报资料生产工艺部分进行说明，同时说明 经过放大生产和工艺验证后的上药收率。

W5 t4 g7 H$ @ 对于密封包衣层采用欧巴代等市售包衣产品进行包衣的，表格中应列出使用的欧巴代型号 （如白色欧巴代 II 86F18422），单位剂量产品的欧巴代用量（例如：5.0mg）及其功能（例如：包 衣材料），并于表格下方注明该型号欧巴代的组成（例如：白色欧巴代 II 86F18422 含聚乙烯 醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石粉等） Q8 a: Z1 `十六、CTD 格式申报资料中质量控制部分主要展现的是对已确定的分析方法的验证性研究 资料，但在实际研究过程中往往在确定分析方法之前进行了很多前期研究工作，如，色谱系 统的选择、方法的改进等，这些内容需要在 CTD 格式资料中展现吗？如需要，将如何展现？7 |%f“ N! N5 e6 J9 s 回答：实际上分析方法的建立过程就包含了方法选择和方法验证工作方法选择包括采用何 种分析方法（HPLC、GC、HPCE 等），色谱系统的筛选与优化，包括采用何种色谱柱，何种流 动相组成及比例，洗脱程序，流速，检测波长等另外，在药品研发过程中，随着工艺放大及 改进也会对分析方法进行改进等，这些都是方法建立与完善过程中不可避免的色谱系统筛 选与优化研究内容应呈现在分析方法验证项下，因该模块体现的是方法选择与验证的研究 内容。

另，方法改进的研究内容也应呈现在分析方法验证项下，特别是在药品研发过程中存 在采用修订前及修订后方法的研究结果时，则应将方法改进的研究内容呈现在该方法研究 与验证内容中，同时注明哪些数据是采用修订前方法检测的，哪些数据是采用修订后方法检 测的，并对修订前后方法的检测结果进行对比分析，以证实改进后的方法更能有效控制产品 的质量2 p4 H/ x# K9 ~' `7 n4 ?1 E3 q 此部分内容也可以考虑以附件方式呈现，例如在制剂申报资料正文“3.2.P.5.3 分析方法的验 证”项下可以列明：1、有关物质检查方法发展报告见附件 1（注明在资料中的位置） 2、有关物质检查方法验证方案及验证报告见附件 2（注明在资料中的位置）3 o, M4 `4 i$ @) |- y7 E 3、溶出度检查方法发展报告见附件 3（注明在资料中的位置）) k9 [6 |5 \0 {. `0 A' }9 q 4、溶出度检查方法验证方案及验证报告见附件 4（注明在资料中的位置）, a; T. s5 Q0 G* }…… 在相应附件中提供详细的数据和图谱 k) U2 A# b. r: z- b3 L5 d6 P 呈现方法可以灵活掌握，注意要便于查阅即可。

o4 _# F2 b+ B8 W [9 w/ Y8 J, } A, w/ K/ C% _ 回答：此处的编号是指企业根据自身的文件管理规定自行进行的编号，以利于技术管理及检 索、使用，与中国药典附录的编号不一定是一回事，除非企业用的方法即为中国药典附录的方法1 K+ d7 h' Z1 J; |1 [. R二十、CTD 格式资料撰写要求对所附图谱前面建立交叉索引表，请问是建立总的图谱索引 还是按项目编号建立图谱索引？需要提交电子扫描版图谱吗？回答：为便于查阅，建议对每项申报资料（按主干项目编号，如 3.2.S.2 生产信息、3.2.S.3 特 性鉴定、3.2.S.4 原料药的质量控制、3.2.S.5 对照品、3.2.S.6 包装材料和容器、3.2.S.7 稳 定性）所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容 现阶段不需要提交电子扫描版图谱8 ~ M* ~! ~! | 3.2.P.4 部分需要提供原料药的来源、相关证明文件以及执行标准，提供原料药生产商的检验 报告以及制剂生产商对所用原料药的检验报告，此外，还可能需要提供如下原料药信息：% s6 a8 v5 [3 x8 r 1、所用原料药系在已上市原料药基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注 射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量 对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。

S0 Y$ U! _8 I3 M2、如制剂生产商对原料药制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药 生产商的质量标准二十二、在 CDE 网站电子提交 ChP 格式质量标准，是指放行标准还是货架期标准？回答：是货架期标准，货架期标准经 SFDA 审定颁布后即为该品种的注册标准，具有强制性 和约束力二十三、请问如何理解放行标准和货架期标准，二者之间有何联系？在制定标准时应如何把 握标准的限度范围？回答：CTD 格式较之《药品注册管理办法》附件二相应内容明确了放行标准和货架期标准设 定放行标准，一方面完善了质量体系，另一方面体现了质量的过程管理货架期标准用于药 品从放行到效期末的质量控制，等同于目前的注册标准，其目的是要确保产品在有效期内质 量符合安全有效要求，其制定主要是基于安全有效性考虑；放行标准是企业对生产产品放行 时所执行的标准，其目的是为药品放行后质量能够符合货架期标准增加一定的保险系数，其 制定主要是基于多批工艺稳定后产品的质量检验数据及长期稳定性试验数据二者的适用 目的不同，故标准的项目及限度也会有不同，例如杂质的限度，考虑到放置过程中产品的杂 质含量会有所增加，放行标准通常比货架期标准要严格。

二十四、CTD 资料中的相关表格是否可根据需要自行设计或增加表格？回答：CTD 资料中的相关表格可以根据需要适当调整，必要时，也可自行设计，但要注意推 荐表格中的相关信息一定要在自行设计的表格中得到体现技术文件随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议（International Conference of Harmonization，简称 ICH）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到目前为止，各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结；而我们在第一期的介绍中了解到美国 FDA 对于新药申请的格式和内容也有自己的指南为解决这些问题，ICH 决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请，并在 2003 年 7 月起首先在欧洲实行这就是我们下面要向大家介绍的常规技术文件（CTD）简介概述简介概述CTD 文件（Common Technical Document）是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块 1 是地区特异性的，模块 2、3、4 和 5 在各个地区是统一的。

模块 1：行政信息和法规信息 本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定 模块 2：CTD 文件概述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作 模块 3：质量部分 文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容 模块 4：非临床研究报告 文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容 模块 5：临床研究报告 文件提供制剂在临床试验方面的内容在 CTD 文件中，需要原料药厂家提交的只是在模块 2 整体质量概述（The Quality Overall Summary，即 QOS）部分和模块 3 质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料在整体质量概述中,原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块 3 的相关内容有一个大致的了解EDMF 文件是原料药的质量数据，在 CTD 格式中仅属于模块 3 的原料部分（3.2.S）所涉及的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料，包括以下章节： 3.2.S.1 一般性信息 3.2.S.2 生产 3.2.S.3 特征 3.2.S.4 药用物质的控制 3.2.S.5 参照标准品或参比物质 3.2.S.6 包装密封系统 3.2.S.7 稳定性 在提交 CTD 文件时，同样为了保护原料药生。