液体制剂的附加剂教学材料.ppt

第二节 液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂二、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂一、液体制剂常用溶剂选择溶剂的条件： 对药物具有较好的溶解性和分散性 化学性质稳定，不与药物或附加 剂发生反应 不影响药效的发挥和含量测定 毒性小、无刺激性、无不适的嗅味一、液体制剂常用溶剂 液体制剂中的溶剂对药物的溶解和分散起重要作用，对液体制剂的质量影响很大 溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂极性溶剂：水；甘油；二甲基亚砜；半极性溶剂：乙醇；丙二醇；聚乙二醇；非极性溶剂：脂肪油；液体石蜡；乙酸乙酯 甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin） 甘油为无色澄明高沸点粘稠性液体，有吸湿性，无臭，味甜（相当于蔗糖甜度0.6倍），毒性小，可内服也可外用能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，略溶于丙酮，在氯仿、乙醚、挥发油或脂肪油中均不溶甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大，常作这些药物的溶剂 甘油可供内服和外用在内服液体制剂中含甘油12%以上时，使制剂带有甜味并能防止鞣质的析出在外用液体制剂中，甘油常作为粘膜、皮肤用药物的溶剂，如碘甘油、硼酸甘油、软膏剂等。

无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用，含水10%甘油对皮肤和粘膜无刺激性 含甘油30%以上有防腐作用二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO) 为无色澄明油状的粘性液体，具大蒜臭味，有强吸湿性，吸收水分可超过其本身重量的70%，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合，它的2.16%水溶液与血浆等渗，其水溶液冰点很低，浓度60%时可降低水的冰点到-80，故有较好的防冻作用 本品溶解范围很广，对水溶性，脂溶性及许多难溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药物，在本品中往往可以溶解，许多无机盐也能溶于其中，故有“万能溶剂”之称 本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性 乙醇(alcohol) 我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇乙醇的溶解范围很广，生物碱、甙类、挥发油、树脂、色素等均溶于乙醇中乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合 20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解 有些药物在水中溶解度低，可用适当浓度的乙醇作溶剂但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高为防止乙醇挥发，其制剂应密闭贮存乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20)后再调整至规定浓度。

半极性溶剂丙二醇(propyleneglycol) 药用品为1，2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无嗅，味微甜，有引湿性 性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小其溶解性能好，能溶解很多药物如磺胺类药、局部麻醉药、维生素A、维生素D、性激素、氯霉素及很多挥发油，能与水、甘油、乙醇混溶，还能溶解于乙醚、氯仿中，但不能与脂肪油混溶 一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性 当其浓度选用适宜时，作为注射剂溶媒，有速效或延效作用 一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG) 其通式为H(OCH2CH2)nOH, n4聚乙二醇分子量在1000以下者为液体，如PEG-200，PEG300，PEG400，PEG600均为中等粘度无色带有微臭的液体，略有吸湿性 液体制剂中常用的为聚乙二醇300600，本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度 本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物 对一些易水解药物有一定的稳定作用在外用制剂中能增加皮肤的柔润性。

脂肪油 (fattyoils) 为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油、橄榄油 脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶 多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦剂等，也可作为内服制剂的溶剂，如维生素A和D溶液剂 脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量非极性溶剂液体石蜡(liquidparaffin) 是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物，为无色无嗅无味的粘性液体，有轻质和重质两种，前者密度为0.8280.860g/cm3，多用于外用液体制剂；后者密度为0.8600.890g/cm3，常用于软膏剂 本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶 化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化，产生不快嗅味，日本药局方和FDA准许添加维生素E10ppm作抗氧剂 本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用可作口服制剂和擦剂的溶剂乙酸乙酯 为无色油状液体，微臭相对密度（20）为0.8970.906g/cm3 有挥发性和可燃性 在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂 本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。

常作为搽剂的溶剂三、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂（七）其它（一）增溶剂(solubilizer) 增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程 具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates) 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等 每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量一）增溶剂 在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液 许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液二）助溶剂(hydrotropyagent) 助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。

当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂1.助溶机理 （1）形成可溶性分子络合物 （2）形成复盐 （3）形成分子缔合物（1）形成可溶性分子络合物 例如，碘在水中的溶解度为12950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度 I2+KIKI3=K+I3-（2）形成复盐 例如茶碱在水中溶解度为1120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为153）形成分子缔合物 例如咖啡因的溶解度为150，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为11.22. 常用助溶剂 一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等； 另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等常用的助溶剂可分为两大类：（三）潜溶剂(cosolvent) 为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂， 与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。

如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度图 ：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度机 理 关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度四）防腐剂（preservation)对羟基苯甲酸酯类苯甲酸及其盐山梨酸及其盐苯扎溴胺醋酸氯己定其它常用防腐剂如下：对羟基苯甲酸酯类 对羟基苯甲酸酯类(parabens)又称尼泊金类对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定 在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致 本品对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中 本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，但在水中的溶解度却依次减小 几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好以乙、丙酯（11）或乙、丁酯（41）合用时最多，其浓度均为0.01%0.25%。

另外，本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解丁酯较甲酯易被塑料吸附对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐类 本品对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂 苯甲酸的溶解度，水中为0.29%(20)，乙醇中为43%(20)通常配成20%醇溶液备用常用浓度为0.03%0.1% 其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用因此，溶液的pH值影响苯甲酸的防腐力苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%苯甲酸及其盐类 苯甲酸钠在水中溶解度为55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量为0.1%0.25% 其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸 苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强 苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂 山梨酸及其盐类 本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭熔点134.5，对光热稳定，但长期露置空气中，易被氧化变色微溶于水（约0.125%，30），溶于乙醇（12.9%，20），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。

本品对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%0.3%，最低抑菌浓度为8001200g/ml山梨酸及其盐类 山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳 聚山梨酯类与本品也能发生络合作用，降低溶液中游离山梨酸浓度，但在常用浓度0.2%的情况下，溶液中游离山梨酸浓度仍超过其在水中的最低抑菌浓度(0.07%0.08%) 本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保护，在塑料容器内活性也会降低山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用 山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用 苯扎溴胺 又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂 本品为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特嗅，味极苦极易溶于水，溶于乙醇 水溶液呈微碱性，强力振摇时，能产生大量泡沫 性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服 本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良 的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.01%0.1% 醋酸氯己定 醋酸氯己定（chlorhexideacetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%。

其他防腐剂20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐 作用0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛， 0.01%0.05%的桉叶油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用 （五）矫味剂 内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用1.甜味剂2.芳香剂3.胶浆剂4.泡腾剂1. 甜味剂（sweeting agents）（1）天然甜味剂蔗糖甜菊甙（2）合成甜味剂糖精钠阿司帕坦蔗糖 是矫味的主要用品，。