抗菌药物临床药理(施耀国)

1、临床药理1 抗菌药物的临床药理学抗菌药物的临床药理学 复旦大学附属华山医院 抗生素研究所 施耀国 复旦大学附属华山医院 抗生素研究所 施耀国 13651861499 总论总论 不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用 药物治疗监测药物治疗监测 临床药理2 要求掌握内容要求掌握内容 抗菌药物病原菌人体三者间的相互作用抗菌药物病原菌人体三者间的相互作用 各类抗菌药物的ADME过程特点，尤其是各类抗菌药物的ADME过程特点，尤其是分布分布和和消除消除特点特点 抗菌药物在不同生理状态人群中，尤其是老年人中的ADME过程 特点 抗菌药物在不同生理状态人群中，尤其是老年人中的ADME过程 特点 抗菌药物在不同病理状态人群中，尤其是肾功能减退患者中 ADME过程特点 抗菌药物在不同病理状态人群中，尤其是肾功能减退患者中 ADME过程特点 抗菌药物TDM指证抗菌药物TDM指证 专业词汇的英文及缩写专业词汇的英文及缩写 临床药理3 抗菌药物的分类 按抗感染药物化学结构按抗感染药物化学结构 按抗菌药物化学性质按抗菌药物化学性质 按对致病微生物的作用范围（抗菌谱）按对致病微

2、生物的作用范围（抗菌谱） 按对致病微生物的作用强度按对致病微生物的作用强度 按对作用于细菌的生长过程按对作用于细菌的生长过程 按药物动力学按药物动力学pharmacokinetic/药效动力学药效动力学 pharmacodynamic特性特性（PK/PD） 分？类分？类 临床药理4 抗菌药物按化学结构分类抗菌药物按化学结构分类 磺胺药及甲氧苄啶利福霉素类 其他抗生素 硝基呋喃类四环素类抗生素四环素类抗生素 林可霉素林可霉素氯霉素类氯霉素类 肽类抗生素肽类抗生素喹诺酮类喹诺酮类 大环内酯类大环内酯类氨基糖苷类氨基糖苷类 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 临床药理5 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 头孢菌素类头孢菌素类 非典型类非典型类 青霉素类青霉素类 窄谱青霉素 抗葡萄球菌青霉素 广谱氨基青霉素 抗铜绿假单胞菌青霉素 第一四代头孢菌素 口服头孢菌素 单环类 碳青霉烯类 内酰胺类+ 酶抑制剂 内酰胺类+ 酶抑制剂 临床药理6 第一代头孢菌素第一代头孢菌素 第一代第一代 头孢噻吩 头孢唑林 头孢氨苄 头孢拉定 头孢羟氨苄 头孢噻吩 头孢唑林 头孢氨苄 头孢拉定 头孢羟氨苄 主要作用于主要作用于M

3、RSA和和除肠球菌外除肠球菌外的需氧革兰阳性球 菌，包括甲氧西林敏感葡萄球菌以及各组链球菌。 对部分大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、痢疾杆菌和 奇异变形杆菌等亦有较强抗菌作用；对口腔厌氧 菌具抗菌活性。 的需氧革兰阳性球 菌，包括甲氧西林敏感葡萄球菌以及各组链球菌。 对部分大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、痢疾杆菌和 奇异变形杆菌等亦有较强抗菌作用；对口腔厌氧 菌具抗菌活性。 对青霉素酶稳定，但仍可为许多革兰阴性菌产生 的内酰胺酶所水解； 对青霉素酶稳定，但仍可为许多革兰阴性菌产生 的内酰胺酶所水解； 血清半衰期多较短，大多为血清半衰期多较短，大多为0.51.5小时；不易透 过血脑屏障 小时；不易透 过血脑屏障 某些注射用品种对肾脏有一定毒性。某些注射用品种对肾脏有一定毒性。 临床药理7 第二代头孢菌素第二代头孢菌素 第二代第二代 头孢呋辛 头孢替安 头孢西丁 头孢孟多 头孢美唑 头孢克洛 头孢尼西 头孢丙烯 头孢呋辛 头孢替安 头孢西丁 头孢孟多 头孢美唑 头孢克洛 头孢尼西 头孢丙烯 对革兰阳性菌的作用与第一代头 孢菌素相仿或略差; 对革兰阳性菌的作用与第一代头 孢菌素相仿或略差; 对革兰阴性菌

4、的作用则强于第一 代者，但较第三代差，对某些肠 杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革 兰阴性杆菌的抗菌活性仍弱。 对革兰阴性菌的作用则强于第一 代者，但较第三代差，对某些肠 杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革 兰阴性杆菌的抗菌活性仍弱。 除头孢孟多外第二代头孢菌素对 多数内酰胺酶稳定; 除头孢孟多外第二代头孢菌素对 多数内酰胺酶稳定; 肾毒性较小肾毒性较小 临床药理8 第三代头孢菌素第三代头孢菌素 第三代第三代 头孢他美头孢他美头孢哌酮头孢哌酮 头孢地尼头孢泊肟头孢地尼头孢泊肟头孢甲肟头孢甲肟 头孢布烯头孢布烯拉氧头孢拉氧头孢头孢地秦头孢地秦 头孢特仑头孢特仑头孢匹胺头孢唑肟头孢匹胺头孢唑肟 头孢克肟头孢克肟头孢他啶头孢噻肟头孢他啶头孢噻肟 对革兰阴性杆菌具强大抗菌活性对革兰阴性杆菌具强大抗菌活性 对多数内酰胺酶稳定，血清半衰期明显 延长，基本无肾毒性 对多数内酰胺酶稳定，血清半衰期明显 延长，基本无肾毒性 临床药理9 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 头孢唑肟头孢唑肟 cefepime 头孢匹罗头孢匹罗 Cefpirome 头孢克定头孢克定 Cefclidin Cefozopran Cefquinom

5、e Cefluprenam BO-1236 Cefoselis FK-518 YM-40220 对革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用，包括对铜绿假单胞 菌具良好抗菌作用；对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆 菌属细菌、弗劳地枸橼酸杆菌、莫根莫根菌、普鲁威登 菌等可呈现敏感。对革兰阳性球菌作用强于第三代头孢 菌素 对革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用，包括对铜绿假单胞 菌具良好抗菌作用；对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆 菌属细菌、弗劳地枸橼酸杆菌、莫根莫根菌、普鲁威登 菌等可呈现敏感。对革兰阳性球菌作用强于第三代头孢 菌素 对对Bush I组染色体介导的内酰胺酶稳定性高于第三代 头孢菌素，对细菌外膜通透性增加 组染色体介导的内酰胺酶稳定性高于第三代 头孢菌素，对细菌外膜通透性增加 血半衰期2h，体内很少代谢，在正常CSF中达给药量的 5%-10%，主要自肾排出 血半衰期2h，体内很少代谢，在正常CSF中达给药量的 5%-10%，主要自肾排出 可用于重症革兰阴性杆菌感染，尤其肠杆菌属等细菌感 染 可用于重症革兰阴性杆菌感染，尤其肠杆菌属等细菌感 染 用于青霉素不敏感肺炎链球菌感染在累积资料中用于青霉素不敏感肺

6、炎链球菌感染在累积资料中 第四代第四代 临床药理10 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 已在国内上市者已在国内上市者 亚胺培南亚胺培南/西司他丁西司他丁 Imipenem/cilastatin, 商品名：商品名：泰能泰能 Tienam 帕尼培南帕尼培南/倍他米隆倍他米隆 Panipenem/betamipron, 商品名：商品名：克倍宁克倍宁 Carbenin 美罗培南美罗培南 Meropenem, 商品名：商品名：美平美平 Mepem 临床药理11 氟喹诺酮类抗菌药物氟喹诺酮类抗菌药物 奈诺沙星安妥沙星莫西沙星 曲伐沙星吉米沙星加替沙星 克林沙星超威沙星 妥舒沙星妥舒沙星 司帕沙星氟罗沙星 洛美沙星洛美沙星 培氟沙星左氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星依诺沙星诺氟沙星 左氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星依诺沙星诺氟沙星 临床药理12 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 氟红霉素罗他霉素 地红霉素乙酰麦迪霉素 罗红霉素克拉霉素阿齐霉素 氟红霉素罗他霉素 地红霉素乙酰麦迪霉素 罗红霉素克拉霉素阿齐霉素 乙酰螺旋霉素螺旋霉素 麦迪霉素交沙霉素红霉素 临床药理13 医师对医师对临床药理临床药理的掌握及个性的

7、掌握及个性 制药公司的活动制药公司的活动 病人和家属的要求病人和家属的要求 医保的规定医保的规定 加强合理用药教育，坚持原则抵制不良影响因素加强合理用药教育，坚持原则抵制不良影响因素 广告、促销及其他正 当和非正当的手段 影响医师处方的因素 临床药理14 抗菌药物抗菌药物 机体机体 病原微生物病原微生物 抗菌药物、病原微生物及机体的相互作用关系 临床药理15 时间时间依懒性依懒性 浓度依懒性浓度依懒性 药物药物人体人体 细菌细菌 作用机理作用机理 干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成 损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 影响细菌细胞的蛋白质合成影响细菌细胞的蛋白质合成 影响核酸的代谢影响核酸的代谢 其他：抑制细菌叶酸代谢其他：抑制细菌叶酸代谢 抗菌作用强度抗菌作用强度 抑菌剂抑菌剂 杀菌剂杀菌剂 最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MIC) 最低杀菌浓度最低杀菌浓度 (MBC) 抗菌作用广度抗菌作用广度 窄谱抗菌药物窄谱抗菌药物 广谱抗菌药物广谱抗菌药物 抗菌药物抗菌药物联合应用联合应用原则原则 抗菌药物对细菌的作用 Minimum Inhibitory Concentration Minimum B

8、actericidal Concentration 临床药理16 药物药物人体人体 细菌细菌 耐药机理耐药机理 灭活酶或钝化酶的产生灭活酶或钝化酶的产生 抗生素的渗透障碍抗生素的渗透障碍 靶位改变靶位改变 其他：增加对抗菌药物拮抗 物的产量 其他：增加对抗菌药物拮抗 物的产量 耐药性的变迁，病原菌的变迁耐药性的变迁，病原菌的变迁 耐药性的防治耐药性的防治 合理应用抗菌药物 严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染 加强药政管理 合理应用抗菌药物 严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染 加强药政管理 新抗菌药的寻找和研制新抗菌药的寻找和研制 20世纪世纪80年代末以来 需氧 年代末以来 需氧G+c所致感染呈 增长趋势； 需氧 所致感染呈 增长趋势； 需氧G-b所 致感染比例降低 所 致感染比例降低 细菌对药物的作用细菌对药物的作用 临床药理17 感染红、肿、热、痛、功能障碍感染红、肿、热、痛、功能障碍, 不同的病原菌导致的感染表现各异不同的病原菌导致的感染表现各异 不同的病原菌引起感染的途径各异不同的病原菌引起感染的途径各异 根据感染的表现及部位，估计病原 菌种类 根据感染的表现及

9、部位，估计病原 菌种类 病原微生物的致病作用病原微生物的致病作用 机体机体 细菌细菌 临床药理18 免疫功能状态免疫功能状态 皮肤粘膜的完整性受损：创伤、烧伤等皮肤粘膜的完整性受损：创伤、烧伤等 吞噬作用受损：中性粒吞噬作用受损：中性粒细胞减少细胞减少，常见 于再障、血液恶性肿瘤以及肿瘤化疗 后； ，常见 于再障、血液恶性肿瘤以及肿瘤化疗 后；功能不良功能不良 ，系统性红斑狼疮、糖尿 病、肝硬化等 ，系统性红斑狼疮、糖尿 病、肝硬化等 细胞免疫缺陷：多为继发性，如淋巴瘤、 接受放疗或化疗者等 细胞免疫缺陷：多为继发性，如淋巴瘤、 接受放疗或化疗者等 体液免疫缺陷体液免疫缺陷 机体对病原微生物的防御功能机体对病原微生物的防御功能 机体机体 细菌细菌 临床药理19 药物药物 人体人体 细菌细菌 对免疫系统的影响对免疫系统的影响 增强机体防御系统对细菌的吞噬 和杀菌（如头孢克洛、头孢他美、 增强机体防御系统对细菌的吞噬 和杀菌（如头孢克洛、头孢他美、 头孢地秦头孢地秦等）等） 某些抗菌药物对免疫系统疾病具 免疫调节作用（如米诺环素可显 著改善类风湿的疼痛和肿胀） 某些抗菌药物对免疫系统疾病具 免疫调节作用（如米诺环素可显 著改善类风湿的疼痛和肿胀） 引起不良反应引起不良反应 药物对机体的影响药物对机体的影响 临床药理20 药物药物机体机体 细菌细菌 吸收、分布、代谢、排泄 （ 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程）过程） 孕妇 新生儿 乳妇 老年人 肾功能减退 肝功能损害 孕妇 新生儿 乳妇 老年人 肾功能减退 肝功能损害 人体对药物的作用人体对药物的作用 Absorption Distribution Metabolism Excretion 临床药理21 药物在人体内吸收、分布、代谢、 消除过程（ 药物在人体内吸收、分布、代谢、 消除过程（ADME）以数学方程 式加以描述 ）以数学方程 式加以描述 制订不同生理、病理状态下 给药方案 制订不同生理、病理状态下 给药方案 提高

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