【关于胆】胆汁淤积发生机制和诊治策略

1、胆汁淤积发生机制和诊治策略 Pathogenesis, Diagnosis and Management of Cholestasis,x交通大学医学院附属仁济医院消化科 x市消化疾病研究所,主讲人,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,胆汁淤积定义,原因：胆汁分泌或排泄障碍 临床：黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤 实验室：胆红素、ALP、GGT升高，ALT和AST 升高提示有肝细胞损伤 胆道影像学:有助于提示有否胆道梗阻或未闭 组织学：汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤 胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝 组织内可见胆汁呈“胆汁湖”或“胆汁 块”样分布,胆汁分泌的解剖生理学基础,胆汁分泌的解剖学基础,肝细胞,胆管细胞,毛细胆管,Hering管,细胆管,叶间小胆管,间隔胆管,区域胆管,节段胆管,右肝管,左肝管,总肝管,胆囊,毛细胆管,毛细胆管,毛细胆管,肝血窦,Herring管和胆管细胞,胆汁酸代谢,结构分为 游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸 结合胆汁酸：甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸 来源分为 初级胆汁酸：胆

2、酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结 合产物（肝细胞合成） 次级胆汁酸：脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用） 功能 促进脂类的消化和吸收 抑制胆汁中胆固醇析出,衰老红细胞破坏 血红蛋白 200250mg,“旁路性”胆红素 非衰老红细胞来源 15-30 mg,非酯型胆红素,与血浆白 蛋白结合,肝窦与白蛋白分离,小胆管,总胆管,肠道 原胆元,小部分尿胆原（约1020%）,体循环,尿胆素,粪胆素,Z蛋白,Y蛋白,高尔基氏体,微粒体内多种酶,UDGT,毛细胆管,酯化胆红素,肾脏 尿胆元,尿胆元,光面内质网,正常胆红素代谢,肝细胞,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,胆汁淤积的发病机理,Paumgartner and Beuers, Hepatology 2002; 6:525,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,NaK+-ATP酶泵活性抑制和肝内胆汁淤积,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积时肝细胞分子转运系统的变化,胆汁淤积时肝细胞受累部位,Stieger B, et al. Curr Opinion Biol 1998；

3、10:462-467,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,诊断和鉴别诊断：病史和临床症状,病史 年龄 性别 饮食和营养 职业与环境 家族史 用药史,输血及手术史 临床症状 发热与寒战 消化道症状 腹痛 皮肤瘙痒,诊断和鉴别诊断：体征,体格检查 - 黄疸：色调、持续时间、深度 - 肝脏 - 胆囊肿大 - 脾肿大 灰色或白色粪便 尿液颜色 皮肤黄色瘤 淋巴结肿大 腹水 腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育,诊断和鉴别诊断：辅助检查,血清总胆红素、结合胆红素 血清转氨酶、胆固醇 凝血酶原时间、国际标准化比值（INR) 血清病毒标志物 免疫球蛋白和自身抗体 影像学检查（B超、CT、MRI和MRCP) 肝活检病理检查 内窥镜（ERCP) 腹腔镜检查 剖腹探查 其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查,超声检查,胆管扩张,胆管不扩张,CT、MRCP、 ERCP、PTC,根据临床资料,？胆管疾病,？肝内淤胆,MRCP/ERCP,肝活检,胆汁淤积的诊断步骤,结石,胰腺或壶腹 部肿瘤,胆汁淤

4、积发生机制和诊治策略,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,治疗策略,病因治疗 基础治疗 药物治疗 继发症状的治疗,Apoptosis,Necrosis,治疗原理,Bile Acids,Bile Acids,Paumgartner and Beuers, Clin Liver Disease 2004; 8:67.,病因治疗,停止使用引起胆汁淤积的药物 戒酒 治疗自身免疫性肝炎 病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗 细菌感染者抗菌治疗 针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等,基础治疗,注意补充脂肪 限制胆固醇的摄入 补充足够的热量 注意蛋白质的补充,药物治疗,熊去氧胆酸 S腺苷蛋氨酸 激素和免疫抑制剂 中药,熊去氧胆酸(UDCA),亲水、非细胞毒性胆汁酸 熊胆汁成分之一 UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3% 1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解 原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）有疗效 慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效,Years,B

5、ilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al., N Engl J Med, 1991,0,1,2,UDCA能改善PBC病人的胆汁分泌,12,10,8,6,4,2,0,0,0.25,0.50,0.75,1.00,Years,Corpechot et al., Hepatology 2000,95% C.I.,UDCA,Placebo,UDCA能够抑制早期PBC病人的肝脏纤维化进程 (n=103),无严重肝纤维化 或肝硬化,硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na-K -ATP酶活性 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭 补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),腺苷蛋氨酸,转甲基途径,腺苷蛋氨酸,甲基,H,H,H,质膜磷脂,CH3,转甲基,激素,神经递质,药物,核酸,C,腺 苷 蛋 氨 酸,转硫基途径,解毒,胆汁酸硫化,与胆汁酸结合,硫酸盐,牛磺酸,谷胱甘肽,半胱氨酸

6、,高胱氨酸,半胱蛋氨酸,腺苷高胱氨酸,腺苷蛋氨酸,CH3,腺苷蛋氨酸的代谢,蛋氨酸,腺苷蛋氨酸,转硫化通路,高胱氨酸,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,谷胱甘肽,牛黄酸,硫酸盐,转甲基反应,腺苷,丝氨酸,腺苷蛋氨酸 合成酶,半胱氨酸 合成酶,ATP,磷酸,CH3,A meta-analysis of therapeutic trials with ademetionine in the treatment of intrahepatic cholestasis (I),a meta-analysis of 6 controlled clinical trials with ademethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis The therapeutic response to ademethionine treatment, for 15 to 30 days, proved to be superior to placebo, as assessed by resolution of pru

7、ritus, normalisation or 50% improvement in serum total bilirubin, serum conjugated bilirubin, ALT, GGT and ALP At present, the therapeutic effect of ademethionine should be regarded as symptomatic, but long term studies on the effect of drug administration on the course of the disease and survival are being performed,Frezza M. Ann Ital Med Int. 1993;8 Suppl:48S-51S.,高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）,18例ICP患者随机单盲分成三组治疗20天 Group I：200 mg per day of i.v. Group II：800 mg per day of i.v. Group III：control 治疗10

8、和20天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见 治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低 瘙痒症状（0-4级）改善仅见于高剂量组 结论：高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积,Frezza M，et al.Hepatology 1984;4:274-8,Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),激素：常用剂量为强的松1030mg/d,以后逐渐减量。或地塞米松510mg，加入葡萄糖液中静脉点滴，3-5天后递减 甲氨喋呤(MTX)：对于自身免疫性疾病引起的肝内胆汁淤积有一定疗效。常用剂量为0.1mg/kg/d 环孢素(CSA) ：可用于免疫反应引起的胆汁淤积性肝病 2.5-3mg/kg/d,皮质激素和免疫抑制,中 药,茵栀黄注射液等有一定退黄作用 复方丹参注射液、川芎注

9、射液等通过改善肝脏微 循环起辅助退黄作用,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,瘙痒的治疗,瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀 瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关 近来认为内源性鸦片系统、羟色胺、胆汁酸和组织胺与其发生有关,瘙痒的治疗,消胆胺 UDCA SAMe 抗组胺药 肝药酶诱导剂 阿片受体拮抗剂 5-HT受体拮抗剂,一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环，从而降低血清胆汁酸水平，对控制瘙痒有良好疗效 消胆胺的结合能力是非特异性的，许多药物也能与消胆胺结合，因此服用消胆胺后至少间隔2-4h才能服用其他药物 消胆胺有异味，可引起消化道症状，如便秘、腹胀，因而耐受性较差 尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在临床实际应用中不多,消胆胺,UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性（I),Kondrackiene J, et al.Gastroenterology 2005;129:894-901,Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),抗组胺药,苯海拉明和非那根 缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙痒患者的辅助用药,肝药酶诱导剂,确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶发挥作用 利福平每日300-450mg或10mg/kg，可在天内使瘙痒缓解，6周内使50%患者

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