遗传学:肿瘤遗传学
65页1、肿瘤遗传学,肿瘤生物学,肿瘤的遗传现象,肿瘤的分子遗传学基础,染色体不稳定与肿瘤,染色体异常与肿瘤,肿瘤发生的遗传学说,13.1.1 肿瘤的发生与分类,肿瘤: 一群增值生长失去调控的细胞大量积累而形成的新生物。,良性肿瘤,恶性肿瘤,85%,3%,2%,5%,癌 起源于上皮细胞,白血病 来源于骨髓造血细胞,肉瘤 起源于结缔组织、骨或肌组织细胞,淋巴瘤 来源于免疫系统淋巴结的白细胞,85%,3%,5%,2%,13.1.1 肿瘤的发生与分类,13.1.1 肿瘤的发生与分类,肿瘤的发生、发展受到遗传因素的影响,肿瘤同时也受到环境因素的影响,遗传因素是根本,环境因素是诱因,肿瘤是一种体细胞(somatic cell)遗传病,端粒:染色体末端一段富含G的DNA重复序列,与细胞的分裂次数有关,长度称“生命的时钟”,端粒酶使端粒长度得到延长,85%的恶性肿瘤细胞有端粒酶活性,4,1,2,3,13.1.2 端粒与肿瘤,端粒和端粒酶,13.1.3 表观遗传学与肿瘤,表观遗传学,表观遗传变异是指在基因的 DNA 序列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致了表型的变化。,表观遗传学(ep
2、igenetics) 研究表观遗传变异的遗传学分支学科,13.1.3 表观遗传学与肿瘤,DNA甲基化,基因组印记,组蛋白修饰,表观遗传学信息提供了何时、何地、以何种方式去应用那些传统遗传信息的指令。,表观遗传学主要涉及 许多肿瘤与表观遗传学相关,1.DNA甲基化 是指在DNA甲基化转移酶的作用下,将S-腺苷甲硫氨酸(SAM)上的甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤(CpG)二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上。 2.肿瘤表观遗传学异常以DNA甲基化模式的改变为主 DNA甲基化包括整体基因组的低甲基化和启动子的高甲基化。 3.抑癌基因启动子区域CpG岛的高甲基化 将导致抑癌基因的转录沉默,导致癌症的发生。,13.1.3.1 DNA甲基化与肿瘤,1.概念 是指在配子或合子发生期间,来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰,导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达活性。 2.与肿瘤关系 基因组印记和肿瘤的发生有关,基因组印记(genomic imprinting),13.1.3.2 基因组印记与肿瘤,13.1.3.3 组蛋白修饰与肿瘤,乙酰化,甲基化,磷酸化,组蛋白的修饰通过影
3、响组蛋白与DNA双链的亲和性,改变染色质的疏松或凝集状态,或通过影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性来影响基因的表达调控。,13.1.3.3 组蛋白修饰与肿瘤,乙酰基转移酶(HAT)将乙酰基转移到Lys残基的-氨基基团。,乙酰化,乙酰化作用,HAT异常,乙酰基转移酶,使核小体的结构变得松弛,促进了转录因子和协同转录因子与DNA分子的接触,促进了转录活性。,正常的HAT的表达具有抑制癌症的作用。,HATs 的功能缺失或表达失调可以导致肿瘤发生及肿瘤的恶化。,13.2 肿瘤的遗传现象,不同的种族和地区有着明显不同的癌症发病率 肿瘤遗传易感性不同是种族间癌症发病率差异的重要原因,13.2.1 家族性癌与癌家族,癌家族,一个家族的几代中有多个成员患相同器官或不同器官的类似的肿瘤,表现出明显的家族聚集现象,这样的家族为癌家族。,13.2.1 家族性癌与癌家族,具有在家族中高发病率特征的癌症称为家族性癌。,家族性癌并非都具有家族聚集性,同卵双生者发病一致率高,遗传方式为多基因遗传,一般为较常见的肿瘤,如乳腺癌、结肠癌、胃癌等,1,2,3,4,13.2.1 家族性癌与癌家族,癌家族 G 部分系谱
4、,遗传性肿瘤,单基因遗传性肿瘤,多发性,早发性,家族性,双侧性,13.2.2 单基因遗传性肿瘤,常染色体显性方式遗传;符合孟德尔单基因遗传模式;通常来源于神经或胚胎组织,13.2.2 单基因遗传性肿瘤,为儿童期发病的眼部肿瘤,发病率为11500028000,恶 性程度高,可蔓延至脑部,也可随血液转移至全身而致死。,视网膜母细胞瘤,遗 传 型,20%25% 双侧发病 发病早(一岁半前) 有家族史,非遗传型,75%80% 90%单侧发病 发病晚(2岁以后),13.2.2 单基因遗传性肿瘤,视网膜母细胞瘤,1.临床特征 也称肾母细胞瘤,是一种婴幼儿期的肾脏恶性胚胎肿瘤,约34的患者4岁前发病,活婴发病率约为110000。 2.遗传型 遗传型病例占38%,发病早且多为双侧发病。 3.非遗传型 散发性病例约占62%,发病晚且多为单侧发病。 4.分子遗传 有关基因位于11p13,产物是一类具有锌指结构的转录因子,可与早期生长发育基因EGR1的DNA结合区相结合而抑制其转录活性,从而抑制细胞的增值。,Text in here,Wilms瘤,13.2.2 单基因遗传性肿瘤,13.2.2 单基因遗传性肿
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