体外诊断试剂量值溯源与注册常见问题汇总

1、2014/10/27 1 体外诊断试剂量值溯源体外诊断试剂量值溯源 及注册常见问题汇总及注册常见问题汇总 20142014年年1010月月 注册部注册部 广州万孚生物技术股份有限公司广州万孚生物技术股份有限公司 目录 一、引言 二、体外诊断试剂的量值溯源 三、体外诊断试剂注册检测中的常见问题 四、体外诊断试剂注册审评中的常见问题 五、体外诊断试剂生产企业质量体系的常见问题 一、引言 临床检验的特点临床检验的特点 临床试验样品高度复杂临床试验样品高度复杂 样品量有限样品量有限 样品数目巨大样品数目巨大 时效要求高时效要求高 发展和应用发展和应用微量、简便、快速、易自动化微量、简便、快速、易自动化的方法的方法 （即常规方法）是十分必要的。（即常规方法）是十分必要的。 2014/10/27 2 临床检验结果实现可比的途径临床检验结果实现可比的途径 所有实验室使用相同的分析系统？所有实验室使用相同的分析系统？ 不可能也不现实不可能也不现实 对科学技术进步缺乏敏感性对科学技术进步缺乏敏感性 要想达到各个实验室间检验结果的可比，只有各个实验室的不要想达到各个实验室间检验结果的可比，只有各个实验室的

2、不 同检测系统的检验结果实现了溯源：使所有分析系统的结果与公同检测系统的检验结果实现了溯源：使所有分析系统的结果与公 认参考标准相联系认参考标准相联系溯源。溯源。 在实验室内部一般是通过以下三种方式解决可比性问题：在实验室内部一般是通过以下三种方式解决可比性问题： 调整检测系统参数，使结果向一个检测系统看齐调整检测系统参数，使结果向一个检测系统看齐 采用同样的检测系统以避免此问题，例如门诊、病房、急诊采用同样的检测系统以避免此问题，例如门诊、病房、急诊 等不同地点检验同一项目是采用相同的检测系统等不同地点检验同一项目是采用相同的检测系统 诊断不同的检测系统，制订不同的参考区间诊断不同的检测系统，制订不同的参考区间 在不同的实验室采取上述方式现实吗？在不同的实验室采取上述方式现实吗？ 为什么体外诊断试剂要谈溯源？为什么体外诊断试剂要谈溯源？ 一方面由于体外诊断试剂技术的迅速发展，是大量体外诊断设备一方面由于体外诊断试剂技术的迅速发展，是大量体外诊断设备 进入实验室。不同地区、不同实验室，甚至在一个实验室内，对进入实验室。不同地区、不同实验室，甚至在一个实验室内，对 相同项目的检测，都可能

3、使用不同的检测系统。不同的检测系统相同项目的检测，都可能使用不同的检测系统。不同的检测系统 由于仪器、检测原理、试剂、检测条件等的不同，其结果、生物由于仪器、检测原理、试剂、检测条件等的不同，其结果、生物 参考区间、不准确度、可报告区间等都有相当的差异。参考区间、不准确度、可报告区间等都有相当的差异。 另一方面某些方法实现简便性的同时在一定程度上降低了特异性、另一方面某些方法实现简便性的同时在一定程度上降低了特异性、 抗干扰性等性能。抗干扰性等性能。 现实中常见的一种现象：不同的临床实验室或同一实验室不现实中常见的一种现象：不同的临床实验室或同一实验室不 同的检测系统、不同的试剂对于同一标本的检测结果不一样，甚同的检测系统、不同的试剂对于同一标本的检测结果不一样，甚 至差别很大。至差别很大。 缺乏足够的可比性缺乏足够的可比性 溯源性有多重要？溯源性有多重要？ 临床检验：对收集的患者标本只做一次检验，就发出报告临床检验：对收集的患者标本只做一次检验，就发出报告 准确性不足是重要的临床检验质量问题准确性不足是重要的临床检验质量问题 影响检验结果“临床准确性”的因素是多方面的影响检验结果“临

4、床准确性”的因素是多方面的 样品采集与处理、病人准备、（生物变异）、人为错误样品采集与处理、病人准备、（生物变异）、人为错误 方法：正确度（校准）、精密度、特异性、线性、检测限等方法：正确度（校准）、精密度、特异性、线性、检测限等 溯源理论上解决的是溯源理论上解决的是正确度问题（校准问题）正确度问题（校准问题） 二、量值二、量值溯源溯源 1、评价、评价体外诊断试剂好坏的两个重要因素：体外诊断试剂好坏的两个重要因素： 重复性、准确性。重复性、准确性。 2014/10/27 3 二、量值二、量值溯源溯源 重复性好，准确度差 重复性差，准确度好 要要获得重复性好、准确度高的试剂，一方面获得重复性好、准确度高的试剂，一方面工艺技工艺技 术的优化术的优化外，另一方面重要的是外，另一方面重要的是量值溯源量值溯源。 二、量值二、量值溯源溯源 2、什么叫溯源？什么叫溯源？ 二、量值二、量值溯源溯源 计量溯源性：通过一条具有规定不确定度的不间断的比较计量溯源性：通过一条具有规定不确定度的不间断的比较 链，使测量结果或测量标准的值能够与规定的参考标准，链，使测量结果或测量标准的值能够与规定的参考标准， 通

5、常是与通常是与国家标准或国际标准国家标准或国际标准联系起来的特性。联系起来的特性。 （对国际公认物质的测量、比对、能力验证）（对国际公认物质的测量、比对、能力验证）量值溯源量值溯源 （系列）校准（系列）校准 二、量值二、量值溯源溯源 3、体外诊断试剂溯源的体外诊断试剂溯源的5个指南性文件个指南性文件 （1）ISO17511(GB/T21415-2008）体外诊断医疗器械）体外诊断医疗器械 生物样品中量生物样品中量 的测量的测量 校准品和控制物质赋值的剂量学溯源性校准品和控制物质赋值的剂量学溯源性 （2）ISO 18153（YY/T0638-2008）体外诊断医疗器械）体外诊断医疗器械 生物样品中量生物样品中量 的测量的测量 校准品和控制物质中酶催化浓度赋值的计量学溯源性校准品和控制物质中酶催化浓度赋值的计量学溯源性 （3）ISO15193（GB/T19702-2005）体外诊断医疗器械）体外诊断医疗器械 生物源性样品生物源性样品 中量的测量中量的测量 参考测量程序的说明参考测量程序的说明 （4）ISO15194（GB/T19703-2005）体外诊断医疗器械）体外诊断医疗器械 生物源性

6、样品生物源性样品 中量的测量中量的测量 参考物质的说明参考物质的说明 （5）ISO15195（GB/T21919-2008）检验医学）检验医学 参考测量实验室的要求参考测量实验室的要求 2014/10/27 4 二、量值二、量值溯源溯源 4 4、真值、约定真值、不确定度真值、约定真值、不确定度 真值真值：与给定的特定量的定义一致的值。真值只有通过完：与给定的特定量的定义一致的值。真值只有通过完 美的测量才能获得；其本性是不确定的美的测量才能获得；其本性是不确定的。 约定真值约定真值：一个特定量的赋予值，对于给定的目的具有适：一个特定量的赋予值，对于给定的目的具有适 当的不确定度，因而被接受为“真值”。（可通过计算中位当的不确定度，因而被接受为“真值”。（可通过计算中位 值作为值作为约定真值）约定真值） 不确定度不确定度：与测量结果相关联的参数：与测量结果相关联的参数, ,表征合理地赋予被测表征合理地赋予被测 量值的分散性。量值的分散性。 二、量值二、量值溯源溯源 5 5、标准品、校准品、质控品的定义标准品、校准品、质控品的定义 标准品标准品：是指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，用于

7、生物 测定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。 校准校准品：品：具有在校准函数中用作独立变量值的参考物质；应具有 定值和已知的测量不确定度，其目的应是校准某一测量系统，从而 建立此系统测量结果的计量学溯源性。 质质控品：控品：用于体外诊断的质量控制物质(定值和非定值)，是一种 旨在用于医学用途的检测系统中使用的物质、材料、物品或设备， 其目的是评价或验证测量精密度、测量准确度、由于试剂或分析仪 器的变化检测系统可能产生的分析偏差等性能特征。 二、量值二、量值溯源溯源 6 6、标准品、校准品、质控品的定义。标准品、校准品、质控品的定义。 校准品校准品 质控品质控品 参考测量系统参考测量系统 公司系统公司系统 二、量值二、量值溯源溯源 7、完整校准等级和计量学溯源完整校准等级和计量学溯源 a)CGPM的SI单位 定义 b）一级参考 测量程序 c）一级校 准品 d）二级参考 测量程序 e）二级校 准品 f）制造商选定 测量程序 g）制造商 工作校准品 h）制造商常 设测量程序 i）制造商产 品校准品 j）终端用户常 规测量程序 常规样品 结果 物质 校准 赋值 程序 实施 BIPM

8、,NMI ARML BIPM,NMI NMO,ARML NMI,ARML,ML ML ML ML ML 制造商和终端用户 终端用户 2014/10/27 5 二、量值二、量值溯源溯源 一级参考测量程序一级参考测量程序（计量用）（计量用） 应以已证实具有分析特异性的测量原理为依据，它不参考某相同量的校准 品而提供向SI的计量学溯源性，并具有低的不确定度。 同位素稀释/质谱、库仑法、重量法、滴定法，用于重量摩尔渗透浓度测 定的冰点降低测量等 一般由国际计量机构或国际科学科学组织批准，不应发展国家一级参考测 量程序。实施该测量程序的实验室应经权威机构认可。 在一定时间内为一级校准品某给定类型的量赋值时，可以由一个以上的一 级参考测量程序（用两个这样的程序对指定被测量得到的值间不应有显著 性差异，均在规定的不确定度内）赋值。 二、量值二、量值溯源溯源 一级校准品一级校准品 具有最高计量特性的参考物质，由一级参考测量程序赋值。 具有最小测量不确定度的测量单位的实物体现。 一级校准品应直接用一级参考测量程序赋值，或用适当的分析方法确定该 物质杂质后间接赋值。 一级校准品一般是高纯度的、物理化学性质

9、明确的分析物，经过稳定性和 组成完整性检验，并附有证书（有证参考物质CRM）。 一级校准品的认证通常在具有最高计量学能力的实验室内进行，如国际或 国家计量机构。 二、量值二、量值溯源溯源 二级参考测量程序二级参考测量程序 二级参考测量程序应是一或多个一级校准品校准的测量系统。 可以由国家计量机构或经权威认可机构认可的参考测量实验室内建立二级 参考测量程序。 其测量原理可以不同于一级参考测量程序。 制造商选定测量程序制造商选定测量程序 应是一或多个现有的一级或二级校准品校准的测量系统。 可以是二级参考测量系统。 二、量值二、量值溯源溯源 二级校准品二级校准品 应由一或多个二级参考测量程序为之赋值，通常附有证书。 通常将测量单位从国家计量机构传递至经认可的校准试验室和制造商的校 准中心。 通常是具有基质的物质，使其相似于终端用户常规测量程序所测量的人体 来源的样品。 制造商工作校准品制造商工作校准品 应由一或多个制造商选定测量程序赋值。 有时称为“制造商主校准品”（或内部校准品），应证明该校准物质在制 造商选定测量程序及被校准的测量程序间有互换性。 通常是具有基质的物质，相似于终端用户常规测量程序所测量的人体来源 的样品。 2014/10/27 6 二、量值二、量值溯源溯源 制造商常设测量程序制造商常设测量程序 应是由一或多个制造商工作校准品或更高级的校准品校准、并已验证了分 析特异性的测量程序。 可与常规测量程序相同。 若希望具有较低的测量不确定度，应通过大量重复测定和严格的控制系统 来实现。 制造商产品校准品制造商产品校准品 由制造商常设测量程序赋值，用于终端用户常规测量程序的校准。 一般是具有基质的物质，相似于终端用户常规测量程序所测量的人体来源 的样品。 终端用户常规测量程序终端用户常规测量程序 应是由一或多个制造商的产品校准品进行校准的测量系统，常有制造商提供。 二、量值二、量值溯源溯源 使 得 答 案 相 近 使 得 答 案 相 近 二、量值二、量值溯源溯源 例：例：HbA1c属于“属于“5.3具有国际约定参考测量程序（非一

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