儿童脂肪肝诊断与治疗

1、儿童脂肪肝的诊断和治疗 上海交通大学医学院附属新华医院 徐正婕 前言 儿童NAFLD的定义与成人的相同 儿童NAFLD的特征与成人不同 儿童期起源的NAFLD与成人肝硬化、糖尿病、 代谢综合征关系密切 儿童的临床处理有其特殊性 参考指南 Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents:position paper of the ESPGHAN(European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology,and Nutrition) Hepatology Committee. J Pediatr Gastro-enterol Nutr 2012, 54:700713. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Li

2、ver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012, 55:2005-2003. 流行病学 美国5586名12-19岁儿童，8%ALT升高(NHANES National Health and Nutrition Examination Survey ) 欧洲16,390名超重儿童青少年，11%转氨酶 异常(Wiegand S, et al. Int J Obes (Lond) 2010;34(10):14681474) 韩国日本1019岁儿童3.2%ALT30U/L， 412岁2.6%B超诊断脂肪肝 流行病学 上海浦东1180名914岁学生，2.1%B超诊断 NAFLD 中国北京387名12-17岁肥胖青少年，45%患 有B超证实的NAFLD(Zhou X, et al. 中华流行病学杂志, 2013 ; 34(5): 446- 450) 流行病学 美国加州圣地亚哥742名2-19岁儿童，非自 然死亡，

3、有肝组织病理(Schwimmer JB, et al.Pediatrics 2006;118(4):13881393) NAFLD的患病率9.6%（调整年龄、性别种族） NASH占NAFLD的17.7% 自然史 NASH儿童进入成年期后很快并发肝硬化和 动脉粥样硬化 美国66例儿童NAFLD随访0.520年 有一项以上代谢综合征组分由29%升到83% 5例5年内多次肝活检，病理学无改善，4例 肝纤维化进展 非肝病死亡2例，接受肝移植2例 危险因素 超重（BMI 85th百分位）或肥胖(95th百分位)，内脏脂肪 增加，胰岛素抵抗，代谢综合征其它组分 男性与NAFLD相关，与NASH无关 年龄增长（青少年） 西班牙裔 家族聚集性 出生低体重，出生后追赶式生长可导致早 期肥胖，母乳喂养有保护作用 临床表现 大部分患儿无特殊表现 部分表现为乏力、不适、右上腹痛 肝肿大往往不易触及 黑棘皮症是高胰岛素血症的临床表现，见 于1/31/2病理证实的NAFLD患儿 人体学检测 儿童中枢性肥胖：腰围比腰臀比更实用 肥胖儿童青少年，腰围每增加5cm，预测超 声下肝脏脂肪变性的OR值为1.4 (Lin Y

4、C, et al. Pediatr Neonatol 2010;51:149154) 腰围增加与肝脏纤维化的增加也相关(Manco M, et al.Gut 2008;9:12831287) 实验室检查 血清ALT 轻到中度升高 敏感性和特异性较差 儿 童的正常值？正常儿童95%ALT值25.8 U/L (男) and 22.1 U/L (女)SAFETY study. Gastroenterology 2010; 138: 135764. 糖代谢异常、高胰岛素血症 高甘油三酯血症 高尿酸血症 自身抗体 低滴度 抗核抗体 抗平滑肌抗体 病理学 儿童NAFLD的病理学与成人不同(Schwimmer JB, et al. Hepatology 2005;42:641649) 1型与成人相似 （17%） 2型为独特模式大泡性肝细胞脂肪变，门 管区炎症和纤维化，气球样变少（51%） 混合型（32%） 在典型的早期NASH（成人模式）， 汇管区通常是正常的(A, B) ，中心静脉周围见窦周纤维 化 (C). 肝细胞气球样变和 Mallory 小体 是特征性改变 反之，儿童模式 NASH 的特征是

5、汇管区周围纤维化，常伴有汇管区炎症 (D, E), 而中央静脉 周围未受累(A and D, hematoxylin and eosin stain; B, C, E, and F, trichrome stain; 100200). 儿童NAFLD的诊断 人体学测量、人口学统计、临床和实验室检查可 以提供NAFLD诊断的线索 黑棘皮病和腰围增加是儿童NAFLD警报症状 ALT联合肝脏超声提示 NAFLD, 但正常的ALT 不能 除外肝脏脂肪变性，或者进展至严重的纤维化和 肝硬化 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症增加了NAFLD风险 诊断时的注意点 非常年幼或不超重的儿童需要排除脂肪酸 氧化缺陷、溶酶体储积病，过氧化物酶体 疾病等遗传性代谢异常 如果自身抗体滴度高，尤其是ALT较高，免 疫球蛋白较高，需除外AIH 影像学检查 B超肝脂肪变40不敏感，不 能量化脂肪变或纤维化，用于流调或初筛 CT 特异性高 有放射性 MR 波谱磁共振、MRI联合弹性成像技 术，诊断准确，昂贵，儿童参数? Fibroscan/Fibrotouch 定量、无创，儿童 研究少或无，儿童探头？ 血清学无创诊断- NA

6、SH CK18及其酶解片段M30 小样本的儿童 NAFLD研究显示了其对 NASH的诊断价值 视黄醇结合蛋白4 也可在诊断明确的儿童 NAFLD中预测NASH 血清学无创诊断- 肝纤维化 儿童NAFLD 纤维化指数(PNFI)阳性预测值高， 阴性预测值低 与欧洲肝纤维化评分系统(ELF)联合应用可提高 诊断能力 肝活检的适应证 美国指南 诊断不明, 多重诊断, 开始可能损伤肝脏的治疗前 药物治疗儿童NASH之前必须通过肝活检明确 NASH的诊断 欧洲指南 排除其它可治的疾病, 临床怀疑进展期肝病, 开始 药物/外科治疗前, 作为临床研究的一部分 对于鉴别诊断，肝活检是最后采取的方法 肝活检病理诊断 目前常用的NAS评分（NAFLD activity score） 并不适用于儿童NAFLD 需考虑儿童NAFLD的病理门管区炎症的特 点，如Pediatric NAFLD Histological Score (PNHS)(Alkhouri N, et al. J Hepatol 2012, 57:13121318) 儿童儿童NAFLD的鉴别诊断和诊断流程的鉴别诊断和诊断流程 鉴别诊断 儿童

7、NAFLD的鉴别诊断首先基于临床特征， 然后是非创伤性诊断，最后是肝活检 其它慢性肝病，如丙肝乙肝、肝豆状核变 性、囊性纤维化，自身免疫性肝病，药物 损伤需要排除 询问有无酒精滥用 特别年幼的儿童（3岁），需考虑代谢紊 乱引起的肝脏脂肪浸润 实验室检查实验室检查排除的疾病排除的疾病 基础检查 血常规、肝功能、空腹血糖 和胰岛素、尿酸、电解质、凝血 血脂血脂紊乱、家族性高胆固醇血症等 脂蛋白无脂蛋白血症 OGTT、糖化血红蛋白胰岛素抵抗、2型DM 甲状腺功能测试甲减 血清铜肝豆状核变性 肝炎病毒乙肝、丙肝 C反应蛋白+EBV、CMV感染标志急性系统性疾病 汗液检测囊性纤维化 抗谷氨酰胺转氨酶IgA和总IgA乳糜泻 CPK肌肉萎缩症 - 1 抗胰蛋白酶水平- 1 抗胰蛋白酶缺乏 血清乳酸、氨基酸和有机酸，血清游离 脂肪酸，脂酰肉毒碱 代谢性疾病（半乳糖血症、遗传性果糖 不耐受、糖原累积症VI,IX，其它） 血清免疫球蛋白、自身抗体自身免疫性肝病 某些特殊检查药物性肝损、TPN、蛋白质营养不良 预防与治疗预防与治疗 治疗目标和原则 改善患儿的生活质量 减少长期心血管疾病和肝病的发病率和死 亡

8、率 生活方式干预是最主要的一线治疗 NASH和伴较多危险因素的NAFLD患儿是药 物干预的目标人群 生活方式干预 体重下降可使转氨酶、肝脂肪变性和气球样变 改善，肝纤维化不明显 何种饮食/运动方案效果好不明确 避免药物减肥、饥饿疗法、快速减肥 基于家庭的联合干预较有效 减肥手术对于儿童NAFLD的疗效无研究 药物治疗 抗氧化剂 维生素E 胰岛素增敏剂 二甲双胍 肝细胞保护剂 熊去氧胆酸 肠道菌群调节剂 -3不饱和脂肪酸 半胱胺 Treatment of NAFLD in Children(TONIC) 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究, 肝活检证 实NAFLD(Lavine JE,et al. JAMA 2011;305:16591668) 173名8-17岁NAFLD儿童服用维生素E (400 IU bid), 二甲双胍(500 mg bid)或安慰剂96周，三者ALT改善 无差异 维生素E改善了NAS，缓解了NASH，对NASH或临 界NASH有疗效 500 mg bid二甲双胍对NAFLD无益处，更高剂量？ 熊去氧胆酸 31名NAFLD儿童的小样本随机实验(Vajro P,et

9、 al. J Pediatr 2000;136:739743) 常规剂量的UDCA对ALT和B超“亮肝”无改善 作用 3- docosahexaenoic acid, DHA 一项随机双盲对照试验(Nobili V, et al. Arch Dis Child 2011;96(4):350353) 60例肝活检证实NAFLD儿童补充DHA6个月 肝脏超声和胰岛素敏感性改善，ALT和BMI 无变化 250mg/d与500mg/d疗效无差异 益生菌 一项双盲、安慰剂对照、短期试验（Vajro P, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;52:740743） 转氨酶增高和超声“明亮肝”肥胖儿童，服用 Lactobacillus rhamnosus strain GG 8周 血清ALT 和抗肽聚糖-多糖抗体明显改善（肠道 微生态失调标志物）独立于体重腰围腹部脂肪变化 半胱胺 在体内生成半胱氨酸，进一步代谢为谷胱 甘肽，有抗氧化作用 一项小型试验中，24周半胱胺显著改善 NAFLD儿童ALT、脂联素、瘦素水平(Dohil R, et al.Aliment Pharmacol Ther 2011;33(9): 1036 1044) 一项缓释半胱胺治疗儿童NAFLD的多中心随 机双盲试验正在进行中(CyNCh trial NCT01529268) 预防 控制儿童超重、不良生活方式等危险因素 良好的妊娠期管理，预防低体重新生儿 鼓励母乳喂养，有益于儿童青少年的整体 健康，控制NAFLD及代谢综合征

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