地中海贫血（全）ppt课件

1、地 中 海 贫 血 Thalassemia,一、定义,地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持，同时正常成人型Hb（HbA：2 2）合成降低的一种遗传性血红蛋白病。,二、历史回顾,1925年，意大利医生Cooley首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例, 由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为“地中海贫血”（mediterranean anemia）。,1932年，Whipple和Brasford借用希腊语thalassa（, 意为“海洋”）将地中海贫血定义为海洋性贫血 （Thalassemia）。 1940年，美国血液学家Wintrobe报道Cooley贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系常染色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。 在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文Thalassemia译为“地中海贫血”.,三、地中海贫血的分布,地中海

2、沿岸国家：如意大利、希腊、塞浦路斯。 非洲：主要在北非国家，阿尔及利亚及利比亚北部、埃及、苏丹和索马里北部 亚洲：中东国家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中国、东南亚各国（印度、巴基斯坦、泰国、印度尼西亚、马来西亚等）。 中国：长江以南省份，尤其以广东、广西、海南、四川、云南、台湾等省份为多发。,珠蛋白肽链基因,人类及各种动物的Hb其血红素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为两大类：类肽链: 基因定位于16号染色体、 非类肽链：基因定位于11号染色体， ,血红蛋白种类：成人Hb：HbA：2 2HbA2：2 2胎儿Hb：HbF：2 2胚胎Hb: Gower1 ：2 2 Gower2：2 2 Potland：2 2,五、地中海贫血的分型,、和肽链见于成人正常的Hb HbA（ 22）；HbA2（ 2 2） 根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血分为 -地贫； -地贫； -地贫； -地贫. 基因缺陷-地贫主要由基因的缺失（deletion）引起地贫则主要由基因的点突变所致。,六、地中海贫血的病理生理,一种或多种珠蛋白基因缺陷,一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如,其他类型珠蛋白肽链相对

3、过多,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常Hb的生物 合成降低- -贫血,过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏 无效造血和溶血,骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加， 输血- -继发性铁负荷增多症,-地 中 海 贫 血,定义：-珠蛋白基因缺失导致链合成障碍(减少或缺如)所致的遗传性溶血性贫血。 分型：根据珠蛋白基因缺失程度的不同，分成4种类型：Hb Barts 胎儿水肿综合征HbH病标准型地中海贫血静止型地中海贫血,分子生物学特征 珠蛋白基因位于16号染色体上。 每条16号染色体上有2个珠蛋白基因，一对16号染色体上有4个珠蛋白基因。0地贫：一条染色体上2个基因都缺失。+地贫：一条染色体上只1个基因缺失，另1个正常。,-地中海贫血基因型, 链基因示意 基 因 型 基 因型 描 述 疾 病 状 态 / 0/ 0 地中海贫血纯合子 Hb Barts胎儿水肿 / 0 地贫/ + 地贫杂合子 HbH病 / 0 地中海贫血杂合子 标准型地中海贫血 / + 地中海贫血纯合子 标准型地中海贫血 / + 地中海贫血杂合子 静止型地中海贫血 / 正 常 无 ,-地贫病理生理,珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合

4、成减少或缺如,胎儿期：肽链相对过多Hb Barts (4),与非肽链合成之间的平衡异常，过剩的非肽链形成异常Hb,正常Hb生物合成降低,HbH沉积于RBC形成包涵体 溶血,生后：链相对过多 HbH（ 4）,宫内缺氧、水肿、死胎,造血代偿性增强， 肝脾肿大、骨骼病变,贫血,肠道铁吸收增加，输血 - -继发性铁负荷增多症,临床表现,Hb Barts胎儿水肿 （重型 地贫） 发病机理 缺失4个肽链基因， 链完全不能合成。 胎儿期合成的 链因缺乏 链，不能形成HbF( 2 2 )，大量的 链聚合成Hb Barts (4)。 Hb Barts与氧亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。 Hb Barts结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血，胎儿发育不良。,临床表现 早产、死产或生后不久死亡。 严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。 心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液。 低体重、发育不良。 实验室检查 小细胞低色素贫血，有核红细胞和网织红细胞明显升高 红细胞渗透脆性明显降低 Hb电泳：大量Hb brats、少量 HbH,无 HbA、 HbF,HbH病（中间型）,发病机理 3个肽链基因缺失或缺

5、陷，仅有少量 链合成。 胎儿期少量链与 链形成HbF ( 2 2 ) ，故能存活至出生。 出生后随年龄增长，链合成迅速增加，由于链合成不足，仅有少量的HbA(2 2), 过剩的链聚合成HbH(4). HbH与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。 HbH结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，变形能力差，不能通过脾窦，致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血。,临床表现 出生时一般无明显症状，肝脾不肿大，但红细胞形态异常. 多在婴儿期以后出现溶血性贫血，一般为轻中度贫血，肝、脾肿大，以脾大为主。 可出现黄疸，胆结石。 继发感染或服用氧化性药物可使溶血性贫血加重。 年龄较大患者可以出现类似 -地贫的特殊面容。,实验室检查 血象：小细胞低色素贫血，网织红细胞升高 骨髓象：增生性贫血骨髓象 红细胞渗透脆性降低 Heinz小体（变性珠蛋白小体）（+）异丙醇试验（+）。 Hb电泳：初生： Hb Barts约25%， HbH很少随年龄增长： Hb Barts ， HbH 。年长儿： Hb Barts 微量， HbH 0.0240.44,标准型地中海贫血（Standard thalassemia),发

6、病机理2个肽链基因缺失（ 0 地中海贫血杂合子 ， + 地中海贫血纯合子）， 链合成仍有相当数量。 临床表现临床无症状或症状轻微，无或仅有轻度贫血和血常规改变，易误诊为低色素性营养性贫血。 实验室检查 红细胞小细胞低色素、渗透脆性降低 变性珠蛋白小体阳性 脐血Barts含量 （0.0340.14)，生后6月时完全消失。 HbA2和HbF正常或稍低,静止型地中海贫血 （Silent thalassemia ）,发病机理只缺乏1个肽链基因, 链合成轻微受影响。 临床表现没有任何临床症状及血常规改变，仅在进行家系调查或脐带血的血红蛋白普查中才发现（脐血中有少量13%HbBarts)。, 地 中 海 贫 血,分子生物学特征,0 地贫： 基因突变导致链完全不能合成。 + 地贫： 基因突变导致链部分不能合成。 点突变 编码区的移码突变、起始密码突变：形成无功能mRNA，不能合成正常链，产生0地贫。 非编码区突变：影响mRNA的剪切加工过程，形成异常mRNA ,不能合成正常链或合成减少，导致0或+ 地贫。 影响转录的突变：使转录速率降低，mRNA生成减少，产生+地贫。,珠蛋白基因缺失 珠蛋白基因缺失

7、，产生0地贫。 由于、 、 基因连锁在一起，根据基因缺失长短的不同，产生 、 地贫。, -地贫病理生理,-珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合成减少或缺如,HbF比例显著增高, HbA2增高,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常Hb A生 物合成降低,溶血(原位、外周）,多余的链形成 包涵体沉积于RBC,缺氧,骨髓造血和髓外造血代偿性增强 -骨骼病变、肝脾肿大,贫血,肠道铁吸收增加，反复输血 - -继发性铁负荷增多症,地贫发病机理,珠蛋白基因缺陷， 链合成减少或不能合成， 、 链合成代偿性增加， HbF(2 2) 、HbA2 （2 2) 升高。 过剩的链在红细胞内沉淀形成包涵体，使幼红细胞膜受损而在骨髓内破坏，产生无效红细胞生成（原位溶血）。 含有包涵体的红细胞进入血液循环，在脾脏破坏, 产生溶血性贫血。 溶血和贫血引起骨髓造血和髓外造血亢进，骨骼改变和肝、脾肿大。 溶血和反复输血导致含铁血黄素沉着症。,重型地中海贫血（ Thalassemia major) 或 Cooly anemia,临床表现 0地贫纯合子或0 / +地贫杂合子 出生时正常，半岁左右（312月）发病 慢性进行性贫血：苍白、轻度

8、黄染、生长发育迟缓。 肝脾进行性肿大。 特殊外貌 铁血黄素沉着于心、肝、胰腺、垂体引起相应症状，心衰为主要致死原因。,实验室检查 血象： Hb0.4），HbA2正常。 X-ray：内、外板变薄，髓腔增宽，骨小梁增粗（竖发征） 预后需要终生输血，如不治疗，多于5岁前死亡。,中间型地中海贫血（ Thalassemia intermedia) 临床表现+地贫纯合子介于轻型和重型之间，中度贫血，肝、脾轻中度肿大，可有黄疸，骨骼改变轻。 实验室检查血象：小细胞低色素贫血骨髓象：增生性贫血骨髓象红细胞脆性降低HbF升高（ 0.40.8)，HbA2正常或升高 预后可能需要输血，病人可活至成年甚至老年。,轻型地中海贫血（ thalassemia minor),临床表现0地贫杂合子（0/ ）、 +地贫杂合子（ +/ ）无症状或仅有轻度贫血，可有轻度脾大。多在家系调查时发现。 实验室检查红细胞形态正常或轻度改变，红细胞脆性正常或降低HbA2升高（0.0350.06)，HbF正常。 预后寿命与正常人相似。,地中海贫血的治疗,治疗原则 轻型病例，无须治疗。 中型及重型病例（地贫）：维持一定Hb浓度，保证患儿正

9、常生长发育，防治铁负荷过重。,输血疗法(Blood Transfusion) 适应症：中、重型地贫 ，为替代疗法，但不能根治。 低量输血：仅在贫血严重时才输血，维持Hb6070g/L. 高量输血：维持Hb100g/L，保证患儿生长发育，减少骨骼损害。 采用 成分输血：输注浓缩红细胞（RBC Concentrate)，3ml/kg，提高Hb 10g/L。先反复输注使Hb达120150g/L，然后1015ml/kg.次，34 周一次，维持Hb90100g/L。 危险性：继发性铁负荷增多症：1ml全血含 0.5mg铁。输血相关性疾病：丙型肝炎、爱滋病 正规治疗者寿命可接近正常健康人,11岁重度地贫患儿，接受正规高量输血，生长发育接近正常同龄儿童,4岁重度地贫患儿，特殊地贫面容，生长发育障碍，身高仅80公分,去铁治疗 适应症：年龄23岁,已接受1020次以上的输血并有铁负荷过重的指征：SF5001000ug/L, TS完全饱和或SI 35.8mmo/L。 去铁胺（deferoxamine, DF) 商品名：得斯芬与三价铁离子结合形成大分子铁胺复合物从尿及粪便中排泄。不能阻止肠道吸收铁。指征：SF1000ug/L用法：2550mg/kg.d，皮下注射12h，57d/w。长期。2040mg/kg，静点或加入血液中输注。加用维生素C（200mg/d)促进铁的排泄。,

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