遗传性血管性水肿(罕见病诊疗指南)
6页1、227 遗遗传传性性血血管管性性水水肿肿 概概述述 1876 年英国医生 John Laws Milton 首次描述了血管性水肿这一临床症状, 当 时描述一例患者“肿胀的部位从颞部到眼部,眼部的肿物呈椭圆形,导致眼睛几 乎无法睁开” 。1882 年德国医生 Heinrich Ireanus Quincke 报道了一系列具有类似 水肿的病例,当时称为 Quincke 水肿。1888 年 William Osler 首次报道了遗传性 血管性水肿(hereditary angioedema,HAE) ,当时对此病的描述是“此病具有非 常强的遗传倾向,水肿可以发在任何部位,具有局限性,伴有胃肠道症状” 。当 时认为该病病因不清。随着对 C1 酯酶抑制物(C1-inhibitor,C1-INH)的认识, 才逐渐对其发病机制有了深入了解, 并继之研发出了有效的治疗药物。 但是 HAE 毕竟为罕见病, 至今在医生和患者间认知度仍然很低, 因此本病常被误诊、 误治, 严重影响患者的生活质量和寿命,为家庭和社会带来沉重的经济负担。 病病因因和和流流行行病病学学 HAE 是一种常染色体显性遗传病。主要表现
2、为皮肤和黏膜水肿。文献报道 的发病率约为 1/50 0001/10 000,我国目前仍然缺乏流行病学数据。 HAE 的发病机制是由于 C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG 基因突变,导 致相应的蛋白质水平和(或)功能异常,最终导致缓激肽水平增高,进而导致水 肿的发生。部分患者的发病机制至今不明。根据其致病机制不同,目前国际上将 HAE 分为 C1-INH 缺乏型 (HAE-C1-INH) 和非 C1-INH 缺乏型 (HAE-nC1-INH) 。 HAE-C1-INH 型的发病机制是由于 C1-INH 基因突变导致 C1-INH 蛋白浓度缺乏 或者功能缺陷, 临床上分为 1 型和 2 型。 1 型 HAE 患者 C1-INH 浓度及功能均降 低, 约占 85; 2 型 HAE 患者 C1-INH 浓度正常或增高, 但功能降低, 约占 15。 2000 年德国学者 Bork 发现了 C1-INH 浓度和功能均正常的 HAE 患者, 此类患者 绝大多数发生于女性患者,这类患者也称为 HAE-nC1-INH,其中的部分患者是 由于 F12 基因突变(HAE-FXII)所致;最
3、近又发现血管生成素-1 基因 (HAE-ANGPTI)突变和纤溶酶原基因(HAE-PLG)突变,而且发现 HAE-PLG 患者以面部和舌体肿胀为多见。此外,还有些患者突变位点不明。 228 北京协和医院研究结果表明,我国患者1型比例更高,占98.73;2型仅占 1.27,目前尚未见HAE-nC1-INH型报道。 临床表现临床表现 HAE 的临床表现具有很大的异质性,甚至同一家系中的患者也有很大差异。 HAE 通常在 30 岁前起病, 青春期加重, 水肿常呈急性发作。 临床上以反复发作、 难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。 水肿的特点是发作性, 自限性, 一般约 3 5 天自然缓解,非对称性,非可凹性。水肿可累及身体任何部位,以四肢、颜面、 生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的是呼吸道黏膜水肿,可因 喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息,如抢救不及时可窒息死亡,致死率高达 1140,是 HAE 的主要死因之一。消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛, 伴恶心、呕吐,因此常被误诊为各种急腹症,导致不必要的腹部手术。发生于肢 体等部位的皮肤水肿则会影响其功能。 由于 HAE 相对罕见,在医
4、生和患者间认知度极低,患者经常多次辗转就医 仍不能确诊。北京协和医院的研究表明,患者从发病到明确诊断,需 12.64 年。 可见本病常被误诊、误治,严重影响患者的生活质量和寿命,为家庭和社会带来 沉重的经济负担。 辅助检查辅助检查 1型HAE患者中,C4降低,且C1-INH浓度降低;2型HAE患者中,C4降低, C1-INH浓度正常或升高,C1-INH功能下降;HAE-nC1-INH型患者的C4水平, C1-INH浓度和功能水平均正常(其中C4水平,C1-INH浓度及功能水平常低于正 常成人水平的30)。 诊断诊断 1.家族史由于 HAE 是常染色体显性遗传, 因此家族史对 HAE 的诊断非常 重要,但是有近 25的患者是自发突变所致,因此这部分患者没有家族史。 2.典型的临床表现典型的临床表现是反复发作性的皮肤和黏膜水肿,且抗 组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。 3.对于 1 型患者,补体 C4、C1-INH 浓度和功能均低下;2 型患者中,补体 229 C4 和 C1-INH 功能低下,但 C1-INH 浓度正常或稍增高。以上补体检查均需重复 1 次。 4.对于HAE-nC1-I
5、NH患者, 需要进行相关基因 (C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、 PLG)的检测,以明确诊断。 对于 1 岁以下婴幼儿, C1-INH 浓度及功能正常不能排除 HAE 的诊断, 需在 其满 1 岁后重复检查。 鉴别诊断鉴别诊断 HAE 主要应与获得性血管水肿(acquired angioedema,AAE)相鉴别。 1.C1-INH 低下的 AAE(AAE-C1-INH)临床表现和 HAE1/2 型相似,但没 有家族史,并且常发生于 40 岁后,主要见于淋巴瘤和良性单克隆免疫球蛋白病。 实验室检查 C1-INH 的抗原水平和功能均低于正常, 但多数情况下 C1q 水平低于 正常。如果检测到肿瘤或者 C1-INH 自身抗体,则强烈支持 AAE 的诊断。 2.C1-INH 正常的 AAE (1)血管紧张素转换酶抑制剂导致的血管水肿(angiotensin converting enzyme inhibitor-induced angioedema,ACEI-AE):此类水肿多发生在面部、口 唇和舌部,较少累及胃肠道和四肢。这类患者有明确的 ACEIs 用药史。实验室 检查 C
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