遗传性血管性水肿（罕见病诊疗指南）

227 遗遗传传性性血血管管性性水水肿肿 概概述述 1876 年英国医生 John Laws Milton 首次描述了血管性水肿这一临床症状， 当 时描述一例患者“肿胀的部位从颞部到眼部，眼部的肿物呈椭圆形，导致眼睛几 乎无法睁开” 。1882 年德国医生 Heinrich Ireanus Quincke 报道了一系列具有类似 水肿的病例，当时称为 Quincke 水肿。1888 年 William Osler 首次报道了遗传性 血管性水肿（hereditary angioedema，HAE） ，当时对此病的描述是“此病具有非 常强的遗传倾向，水肿可以发在任何部位，具有局限性，伴有胃肠道症状” 。当 时认为该病病因不清。随着对 C1 酯酶抑制物（C1-inhibitor，C1-INH）的认识， 才逐渐对其发病机制有了深入了解， 并继之研发出了有效的治疗药物。 但是 HAE 毕竟为罕见病， 至今在医生和患者间认知度仍然很低， 因此本病常被误诊、 误治， 严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。 病病因因和和流流行行病病学学 HAE 是一种常染色体显性遗传病。主要表现为皮肤和黏膜水肿。文献报道 的发病率约为 1/50 0001/10 000，我国目前仍然缺乏流行病学数据。 HAE 的发病机制是由于 C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG 基因突变，导 致相应的蛋白质水平和（或）功能异常，最终导致缓激肽水平增高，进而导致水 肿的发生。部分患者的发病机制至今不明。根据其致病机制不同，目前国际上将 HAE 分为 C1-INH 缺乏型 （HAE-C1-INH） 和非 C1-INH 缺乏型 （HAE-nC1-INH） 。 HAE-C1-INH 型的发病机制是由于 C1-INH 基因突变导致 C1-INH 蛋白浓度缺乏 或者功能缺陷， 临床上分为 1 型和 2 型。 1 型 HAE 患者 C1-INH 浓度及功能均降 低， 约占 85； 2 型 HAE 患者 C1-INH 浓度正常或增高， 但功能降低， 约占 15。 2000 年德国学者 Bork 发现了 C1-INH 浓度和功能均正常的 HAE 患者， 此类患者 绝大多数发生于女性患者，这类患者也称为 HAE-nC1-INH，其中的部分患者是 由于 F12 基因突变（HAE-FXII）所致；最近又发现血管生成素-1 基因 （HAE-ANGPTI）突变和纤溶酶原基因（HAE-PLG）突变，而且发现 HAE-PLG 患者以面部和舌体肿胀为多见。此外，还有些患者突变位点不明。 228 北京协和医院研究结果表明，我国患者1型比例更高，占98.73；2型仅占 1.27，目前尚未见HAE-nC1-INH型报道。 临床表现临床表现 HAE 的临床表现具有很大的异质性，甚至同一家系中的患者也有很大差异。 HAE 通常在 30 岁前起病， 青春期加重， 水肿常呈急性发作。 临床上以反复发作、 难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。 水肿的特点是发作性， 自限性， 一般约 3 5 天自然缓解，非对称性，非可凹性。水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、 生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的是呼吸道黏膜水肿，可因 喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息，如抢救不及时可窒息死亡，致死率高达 1140，是 HAE 的主要死因之一。消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛， 伴恶心、呕吐，因此常被误诊为各种急腹症，导致不必要的腹部手术。发生于肢 体等部位的皮肤水肿则会影响其功能。 由于 HAE 相对罕见，在医生和患者间认知度极低，患者经常多次辗转就医 仍不能确诊。北京协和医院的研究表明，患者从发病到明确诊断，需 12.64 年。 可见本病常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来 沉重的经济负担。 辅助检查辅助检查 1型HAE患者中，C4降低，且C1-INH浓度降低；2型HAE患者中，C4降低， C1-INH浓度正常或升高，C1-INH功能下降；HAE-nC1-INH型患者的C4水平， C1-INH浓度和功能水平均正常（其中C4水平，C1-INH浓度及功能水平常低于正 常成人水平的30）。 诊断诊断 1.家族史由于 HAE 是常染色体显性遗传， 因此家族史对 HAE 的诊断非常 重要，但是有近 25的患者是自发突变所致，因此这部分患者没有家族史。 2.典型的临床表现典型的临床表现是反复发作性的皮肤和黏膜水肿，且抗 组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。 3.对于 1 型患者，补体 C4、C1-INH 浓度和功能均低下；2 型患者中，补体 229 C4 和 C1-INH 功能低下，但 C1-INH 浓度正常或稍增高。以上补体检查均需重复 1 次。 4.对于HAE-nC1-INH患者， 需要进行相关基因 （C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、 PLG）的检测，以明确诊断。 对于 1 岁以下婴幼儿， C1-INH 浓度及功能正常不能排除 HAE 的诊断， 需在 其满 1 岁后重复检查。 鉴别诊断鉴别诊断 HAE 主要应与获得性血管水肿（acquired angioedema，AAE）相鉴别。 1.C1-INH 低下的 AAE（AAE-C1-INH）临床表现和 HAE1/2 型相似，但没 有家族史，并且常发生于 40 岁后，主要见于淋巴瘤和良性单克隆免疫球蛋白病。 实验室检查 C1-INH 的抗原水平和功能均低于正常， 但多数情况下 C1q 水平低于 正常。如果检测到肿瘤或者 C1-INH 自身抗体，则强烈支持 AAE 的诊断。 2.C1-INH 正常的 AAE （1）血管紧张素转换酶抑制剂导致的血管水肿（angiotensin converting enzyme inhibitor-induced angioedema，ACEI-AE）：此类水肿多发生在面部、口 唇和舌部，较少累及胃肠道和四肢。这类患者有明确的 ACEIs 用药史。实验室 检查 C1-INH 抗原浓度和功能均正常，C4 和 C1q 水平亦正常。 （2）过敏原因所致水肿：多伴有风团疹，且有明确过敏史，实验室检查 C1-INH 抗原浓度和功能均正常，C4 和 C1q 水平亦正常，而且抗组胺药和糖皮 质激素有效。 （3）特发性血管水肿：是基于除外已知原因的血管水肿。 治疗治疗 尽管遗传性血管性水肿的发病率较低， 但由于约半数患者可出现上呼吸道黏 膜水肿（upper airway angioedema，UAE）而引发窒息而危及生命，因此对 HAE 的预防和治疗尤为重要。 1.急性发作期治疗随着对 HAE 发病机制研究的不断深入，用于治疗 HAE 急性发作的药物也应运而生。 它们直接作用于 HAE 病理生理机制中的某一介质， 起效快，疗效好。急性期治疗的适应证为 UAE 及胃肠道水肿发作，目的在于缓 230 解症状。主要药物包括C1-INH 替代疗法，包括血源性 C1-INH（pd-C1-INH） 和重组人 C1-INH（rh C1-INH）；缓激肽受体拮抗剂爱替班特（Icatibant）血 浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽（ecallantide）。这些药物对 HAE 的急性发作均起 到很好的控制作用，美国 FDA 已经批准，遗憾的是目前我国均没有上市。 目前我国对于急性 HAE 的治疗主要是应用冻干的新鲜血浆。北京协和医院 的研究显示，水肿急性发作后，给予 23U，约 30 分钟到数小时后，水肿逐渐 消退，不良反应主要为输血反应。 除上述对因治疗以外，急性发作期的患者还应给予对症治疗。当出现气道阻 塞的报警症状（如喘鸣、呼吸困难、呼吸骤停）时，应密切观察，必要时行气管 切开或环状软骨切开术， 挽救生命。 对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、 恶心、 呕吐、 腹泻以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低容量性休克需 给予解痉镇痛药，止吐药，并积极补液。 2.预防性治疗由于目前国内治疗急性发作期水肿的药物缺乏，因此预防性 治疗尤为重要。 （1）短期预防：即患者处于缓解期，针对某些可能诱发急性水肿的诱因所 采取的措施，诱发因素包括手术、口腔操作、有创检查，或者有预知的情绪应激 及过度疲劳。 目前国内推荐的方法是在诱发因素发生前 5 天给予达那唑或者氨甲环酸， 持续使用至诱发因素终止后 2 天。 国外推荐术前 1 小时给予 pd-CI-INH 5001500U 或 1020U/kg，起效快速 且安全。 （2）长期预防：对于所有明确诊断的患者，均推荐进行长期预防，目的是 减少 HAE 对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生。 目前国内推荐用于长期预防的药物主要是弱雄性激素达那唑和抗纤溶制剂。 1）达那唑：应用最为广泛。研究表明，达那唑可使水肿发作次数减少 84， 近 1/4 的患者在使用达那唑预防时不出现 HAE 症状。该药起始剂量可视症状轻 重给予 400600mg/d，后逐渐减量至最小有效剂量维持。不良反应有毛发增长、 体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害等。禁 忌证为妊娠、哺乳期妇女、儿童、前列腺癌患者。建议服用达那唑的患者每个月 231 复查一次肝脏功能。 2）抗纤溶制剂：由于它的安全性高于达那唑，目前许多学者提倡将氨甲环 酸作为儿童长期治疗的一线用药。不良反应有肌痛、眩晕、直立性低血压、血栓 栓塞。 国外用于预防的药物包括 C1 酯酶抑制剂人， 已获得 FDA 批准用于青少年 及成年 HAE 患者的预防性治疗，常见不良反应有上呼吸道感染、皮疹、头痛、 鼻窦炎。美国 FDA 也批准了血浆激肽释放酶全人源单克隆抗体 Lanadelumab， 用于 12 岁以上的患者长期预防，获得满意疗效，而且安全性好，为 HAE 的长期 预防提供了新选择。 诊诊疗疗流程流程（图（图 38-1） 图 38-1遗传性血管性水肿诊疗流程 缩写：n：正常 疑诊HAE C1 INH 功能 C1 INH功能 C1 INH 浓 度 C4 浓 度 C1 INH功能 C1 INH 浓 度 n / C4 浓 度 C1 INH功能 n C1 INH 浓 度 n C4 浓 度 n 发作期重复血化验 不正常 正常 家族史阳性或者 F/ANGPTI /PL G突变 家族史阴性和 无F/ANGPTI /PLG突变 AAE-C1-INH 重复血 液 化验 确诊HAE-1 重复血 液 化验 确诊HAE-2 HAE-nC1-INH -肥大细胞介质 介导的AE； -特发性AE -ACEI-AE 无家族史，且30 岁以后发病者， 除外HAE 232 参考文献参考文献 1 Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C1-esterase. Am J Med, 1963,35:37-44. 2 Bork K, Barnstedt SE, Koch P, et al. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet, 2000,356:213-217. 3 Bork K, Wulff K, Meinke P, et al. A novel mutation in the coagulation factor 12 gene in subjects with hereditary angioedema and normal C1-inhibitor. Clin Immunol, 2011,30141(1):31-35. 4 Bork K, Wulff K, Steinmller-Magin L,et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene.Allergy,