精编制作1药物设计的生命科学基础 1生物靶点PPT课件
48页1、第一章 药物设计的生命科学基础第一章 药物设计的生命科学基础 第一节 药物作用的生物靶点 根据药物在分子水平上的作用方式 可把药物分成两种类型 即非特异性结构药物 Structurally Nonspecific Drug 和特 异性结构药物 Structurally Specific Drug 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少 主要 受药物的理化性质的影响 如全身麻醉药 气体 低分子量的卤 烃 醇 醚 烯烃等 其作用主要受药物的脂水 气 分配系 数的影响 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子 的有效结合 这包括二者在立体空间上互补 在电荷分布上相匹 配 通过各种键力的作用使二者相互结合 进而引起受体生物大 分子构象的改变 触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物 化学反应 生物靶点的定义和种类生物靶点的定义和种类 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大 分子现通称为药物作用的生物靶点 这些靶点的种类主要有受体 酶 离子通道和 核酸 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内 Nature Biotechnology 2001 已知治疗性药物靶点的分类
2、发现药物新靶点是产生 重磅炸弹 式创新药物的源头 候选物 先导物 化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 化合物 创新药物体系 新药 药物靶点 药物靶点 药物作用的靶分子 1 1 以受体为靶点以受体为靶点 受体 receptor 是一种能够识别和选择性结合某 种配体 ligand 信号分子 的大分子物质 多 为糖蛋白 一般至少包括两个功能区域 与配体结 合的区域和产生效应的区域 当受体与配体结合后 构象改变而产生活性 启动一系列过程 最终表 现为生物学效应 受体的分类 1 细胞表面受体 surface receptor 主要是同大的信号分子 或小的亲水性的信号分子作用 离子通道偶联受体 ion channel linked receptor 如 烟碱样乙酰胆碱受体 G 蛋白偶联受体 G protein linked receptor 如M 乙 酰胆碱受体 肾上腺素受体 酶联受体 enzyme linked receptor 包括缺少细胞内 催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体 2 细胞内受体 intracellular receptor 主要是同脂溶性的小 信
3、号分子作用 细胞浆受体 如肾上腺皮质激素受体 性激素受体 细胞核受体 如甲状腺素受体 细胞内受体 细胞内受体通常有两个不同 的结构域 一个是与DNA结 合的结构域 另一个是激 活基因转录的N端结构域 此外有两个结合位点 一个 是与配体结合的位点 位于 C末端 另一个是与抑制蛋 白结合的位点 在没有与配 体结合时 则由抑制蛋白抑 制了受体与DNA的结合 若 是有相应的配体 则释放出 抑制蛋白 糖皮质激素受体激活 a 类固醇激素通过扩散穿 过细胞质膜 b 激素分子与胞质溶胶中 的受体结合 c 抑制蛋白与受体脱离 露出与DNA结合和激活基因转 录的位点 d 被激活的复合物进入细 胞核 e 与DNA增强子区结合 f 促进受激素调节的基因转 录 细胞表面受体 三种类型的细胞表面受体 受体的功能 1 识别特异的信号物质 配体 识别的表现在 于两者结合 2 把识别和接受的信号准确无误的放大并传递 到细胞内部 启动一系列胞内生化反应 最 后导致特定的细胞反应 使得胞间信号转换 为胞内信号 受体的主要特征 受体与配体结合的特异性 高度的亲和力 配体与受体结合的饱和性 靶组织特异性 结合可逆性 以受体为靶
4、点以受体为靶点 药物与受体结合才能产生药效 理想的药物必须具有高度的 选择性和特异性 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效 特异性是指药物对疾病的某一生理 生化过程有特定的作用 此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生 结合 常见与 受体有关的药物 现已有几百种作用于受体的新药问世 其中绝大多数是现已有几百种作用于受体的新药问世 其中绝大多数是 GPCR的激动剂或拮抗剂 的激动剂或拮抗剂 例如 治疗高血压的血管紧张素例如 治疗高血压的血管紧张素II II受体拮抗剂洛沙坦 依普沙坦受体拮抗剂洛沙坦 依普沙坦 中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡 布托啡诺 中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡 布托啡诺 a a 受体激受体激 动剂阿芬他尼等 动剂阿芬他尼等 近年来 受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表 达 有关它们的生化 生理 药理性质也相继被阐 明 为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理 论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献 现已知道 肾上腺能受体有 1 2 l 2 3亚型 多巴胺受体有Dl D2 D3 D4 D5 亚型 阿片受体有 亚型等 2 2 以酶为靶点以酶为靶点 酶
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