单基因病致病机理-功能获得gain of function GOF
12页1、Gain of Function, GOF单基因致病机理-功能获得单基因病的发病机理绝大多数单基因病是由于基因所编码的蛋白质的质和(或)量的改变所引起。失去功能(loss of function)1 1获得功能(gain of function)2 23 3显性负性效应(dominant negative effect)4 4获得新特性(gain of novel property)5 5异时或异地基因表达(heterochronic or ectopic gene expression)功能获得(功能获得(GainGain of function of function)功能获得( gain of funetion )是最少见的基因突变改变蛋白质功能的表现形式。对于一个特定的基因功能而言,并非越强越好。如果破坏了机体的平衡,获得功能也会造成细胞正常生理功能的紊乱,并最终导致疾病的发生。目前已知有一百多个单基因遗传病是由于基因获得功能(gain of function, GOF)的变异造成的,GOF可以是蛋白结构改变而发生蛋白功能激活,也可以是影响蛋白的表达或者降解而造成蛋白剂量升高。
2、对于因基因GOF造成的疾病,致病变异常常集中表现为一种变异类型,或者集中于特定位点,容易形成热点突变,此类疾病多为显性遗传。蛋白结构改变-蛋白功能激活影响表达或降解导致蛋白剂量增加GOFGOF变异类型变异类型蛋白结构改变起始密码子变异错义变异错义变异无义变异移码变异延长变异剪接位点变异氨基酸缺失/插入蛋白数量增加基因重复基因重复非编码区变异非编码区变异表观遗传表观遗传错义突变错义突变u错义变异影响蛋白修饰导致蛋白剂量升高uAFF4基因编码一个转录延伸因子,调节基因的转录,该基因突变造成AD遗传的CHOPS综合征。研究发现,目前已知的三个致病变异(T254S,T254A,R258W),均导致蛋白泛素化降解障碍,造成蛋白剂量升高,进而造成其转录调控的下游基因表达升高,导致疾病GOFGOF与错义突变与错义突变u错义突变改变蛋白活性也是蛋白获得功能获的一种方式u多见于酶、离子通道、信号通路蛋白中。很多免疫系统疾病是由于基因的激活变异造成。u以NLRC4基因突变导致的自身炎症伴婴儿小肠结肠炎为例,NLRC4基因编码的蛋白介导炎症反应,野生型的NLRC4蛋白在正常状态下处于自抑制状态,可以被细菌的
3、鞭毛蛋白激活而启动下游的炎症反应,但是变异T337S或V341A造成NLRC4蛋白结构改变为组成型激活状态,持续激活下游的炎症反应,从而造成AD遗传的自身炎症伴婴儿小肠结肠炎GOFGOF与错义突变与错义突变ANKRD26 基因突变导致 AD 遗传的血小板减少症 2 型,目前已知的几个致病变异都位于该基因的 5UTR 的保守位点,研究表明这几个变异造成 ANKRD26 表达升高,从而造成疾病基因名称基因名称突突变信息信息hgvs描述描述疾病名称疾病名称可信度可信度标签ANKRD26(C-G) -116 to initiation codon-116CGThrombocytopaenia 2DMANKRD26(G-A) -134 to initiation codon-134GAThrombocytopaenia 2DMANKRD26(A-G) -127 to initiation codon-127AGThrombocytopaenia 2DMANKRD26(T-C) -126 to initiation codon-126TCThrombocytopaenia 2DMANKRD26(G
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