单基因病致病机理-基因变异导致的疾病多效性及案例解读

1、基因变异导致的疾病多效性单基因致病机理基因突变导致蛋白质功能异常的表现形式主要有以下几种:功能丢失（loss of function）功能获得（gain of function）显性负性效应（dominant negative effect）获得新特性（gain of novel property）异时或异地基因表达（heterochronic or ectopic gene expression）基因突变导致蛋白功能异常分类由于基因变异的不同的效应，因此，同一个基因不同效应的变异可以导致不同的疾病，这种情况叫等位基因病 (allelic diseases)。根据 omim 网站的统计，目前已有1000多个基因对应两种或以上个疾病表型。基因导致的疾病多效性临床信息：2岁，男，自幼生长缓慢。智力发育正常，活动量偏少。测身高 87.4cm，体重 12kg，身高位于同性别、同年龄儿童身高第 3 百分位数以下。基因检测结果：NPR2基因c.227CG(p.S76C),杂合变异，变异遗传父亲案例1-NPR2基因NPR2 基因编码鸟苷酸环化酶，催化细胞内三磷酸鸟苷 (GTP) 转化为环磷酸鸟苷 (

2、cGMP)1.短肢伴非特异性骨骼异常(AD)：显性负效应2.Maroteaux 型肢端肢中发育不全(AR)：纯合LOF机制3.Miura 型骨骺软骨发育不全(AD)：过度生长，GOF机制患者是哪个疾病呢？患者是哪个疾病呢？p.S76C蛋白分析显示，突变后的氨基酸长度及表达量上与野生型相当(图2A)在转染三种突变体的细胞中，CNP刺激后的CGMP产生显著减少(图2B)与转染WT受体和空载体的细胞相比，共转染突变cDNA的细胞在CNP刺激后cGMP水平显著下降(图2C)，表明突变体对WT具有显性负效应。案例1-NPR2基因根据致病机制提示为根据致病机制提示为短肢伴非特异性骨骼异常临床信息：女孩，5天，发现血糖偏高 5 月余。1.糖尿病母亲 2.凝血功能异常 3.低氧血症 4.新生儿高血糖。家长间断检测患儿末梢血糖，奶前血糖波动于 8mmol/L 左右，奶后 2-3 小时血糖 7.5mmol/L。家族史摘要： 姥姥血糖高。基因检测结果：GCK基因.483GA(p.K161=)，杂合变异，变异遗传自母亲案例2-GCK基因变异位于外显子边缘，提示影响剪切，突变后导致变异位于外显子边缘，提示影响剪

3、切，突变后导致LOF机制机制永久性新生儿糖尿病 1 型PNDM1(AR)：纯合型的LOF突变所致MODY 2 型(AD)：GCK 中的杂合LOF突变导致 其特征是轻度高血糖症，出生时就存在，但通常仅在以后才发现。MODY 2 型（由于 GCK 突变）患者很少需要药物治疗，大多数仅通过饮食进行治疗家族性高胰岛素血症 3 型(AD)：激活突变GOF：T65I, W99R、Y214C V455M and A456V；部分患者可能不需要药物干预，并且可能能够通过规律饮食来控制他们的症状钾通道开放剂二氮嗪反应良好案例2-GCK基因综合，结合患者临床重点考虑综合，结合患者临床重点考虑MODY2型型临床信息：8岁，女，发现消瘦 2 年，身高偏矮。查体示手指细长，关节过伸。家族史摘要： 奶奶糖尿病。爷爷心脏不好，恶性肿瘤，已经去世，73 岁。基因检测结果：NOTCH2基因c.1286AC(p.H49P)杂合变异，家系验证自发突变案例3-NOTCH2基因NOTCH2基因突变可能导致的疾病如下：基因突变可能导致的疾病如下：(1)Alagille(1)Alagille综合征综合征2 2型型(OMIM: 61

4、0205);AD(OMIM: 610205);AD疾病介绍:Alagille综合征(ALGS)是一种主要累及肝、心、眼睛、脸部和骨骼的多系统复杂疾病。其临床表现多样，即使在同一家庭患者之中也是如此。ALGS的主要临床表现为胆汁淤积(肝活检显示胆管稀少)、主要累及肺动脉的先天性心脏病、眼后胚胎环形成、典型的面部特征以及蝴蝶椎。肾和中枢神经也时有累及。该病死亡率为10%左右，其中血管意外、心脏病和肝脏疾病是主要的死亡原因。(2)Hajdu-Cheney(2)Hajdu-Cheney综合征综合征(OMIM:102500(OMIM:102500);AD;AD疾病介绍: HICYS是一种罕见的常染色体显性骨骼疾病，其特点是身材矮小、面容粗大和畸形、长骨弯曲和椎体畸形。面部特征包括高血压、眉毛浓密、小颌畸形、小嘴和牙齿异常、低耳和短颈。有进行性的局灶性骨质破坏，包括骨质疏松症和普遍的骨质疏松症。其他可变特征包括听力损失、肾囊肿和心血管异常。患者是哪个疾病？患者是哪个疾病？Hajdu-Cheney综合征突变预计会导致NOTCH2的过早截断，导致c端脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸丰富的蛋白水解识别序列

5、的破坏或丢失，该序列的缺失已被证明会增加Notch信号。案例3-NOTCH2基因患者的变异类型为错义突变，与Hajdu-Cheney综合征已报到的致病变异类型不一致故可结合临床优先考虑Alagille综合征2型pAlagille 综合征 2 型：LOFpHajdu-Cheney 综合征：GOF（未发生NMD的截短突变导致GOF）案例4-PPM1D基因临床信息：生长缓慢 3 年余。伴语言、运动发育迟缓，食量一般。发育检查报告提示发育迟缓，头颅、垂体磁共振：脑内多发弥漫性异常信号，代谢性脑病？符合双侧半卵圆中心、放射冠区多发血管间隙 MRI 表现，垂体发育不良。初步诊断：1.矮小症 2.发育迟缓 3.遗传代谢病？家族史摘要： 有 2 个姐姐，大姐 12 岁，二姐 7 岁，体健基因检测结果：PPM1D基因c.866_867delTG(p.V289Gfs*4)杂合突变，变异遗传自父亲PPM1D基因突变可能导致的疾病及表型基因突变可能导致的疾病及表型伴有胃肠困难和高痛阈的智力发育障碍（伴有胃肠困难和高痛阈的智力发育障碍（OMIM: 617450);ADOMIM: 617450);AD疾病介绍:

6、Jansen-de Vries 综合征(JDVS)是一种常染色体显性遗传的神经发育障碍，以精神运动发育迟缓、言语发育迟缓和行为异常为特征。大多数患者有可变的其它特征，包括进食和胃肠道困难、高痛阈和/或对声音过敏，以及畸形特征，包括轻度面部异常、斜视和小手小脚。家族史不符，是否真的为患者的致病原因呢PPM1D 基因编码一种蛋白磷酸酶，通过这些蛋白的去磷酸化抑制 p53 和其他肿瘤抑制因子来调节 DNA 损伤反应途径PPM1D基因共有6个外显子，编码606个氨基酸队列研究：14 名患有轻度至重度 ID 的人和/或发育迟缓。此外，深层表型揭示了重叠的行为问题（ASD、ADHD 和焦虑症）、张力减退、步态广泛、面部畸形以及发烧和呕吐的时期突变类型：所有突变都位于最后一个或倒数第二个外显子，表明逃避无义介导的 mRNA 衰变表达研究：截断转录产物存在细胞学研究：P53信号不受影响，但影响细胞生长来自具有 PPM1D 截断突变的个体的细胞暴露于电离辐射导致正常的 p53 激活，表明 p53 信号不受影响。然而，观察到细胞生长不利，表明可能对应激反应途径产生影响exon4:c.866_867delT

7、G(p.V289Gfs*4)c.866_867delTG(p.V289Gfs*4)案例4-PPM1D基因致病机制不符合，排除临床信息：13天，男，抽搐发作 4 次。因“胎盘早剥”剖宫产娩出。初步诊断：1.新生儿惊厥 2.新生儿黄疸家族史摘要： 爸爸痛风。奶奶乳腺癌。妈妈多囊卵巢。基因检测结果：GNAO1基因c.673TC(p.C225R)杂合变异，自发突变案例5-GNAO1基因(神经发育障碍伴不自主运动神经发育障碍伴不自主运动(OMIM: 617493:AD(OMIM: 617493:AD疾病介绍:神经发育障碍伴不自主运动是一种神经发育和神经退行性疾病，其特征在于精神运动发育迟缓和婴儿或儿童时期的多动性不自主运动，包括舞蹈病和手足徐动症。异常运动可能很严重，有时导致无法坐下，走路，说话或吃饭。特定的触发因素，如压力，疾病或高温，可能会加剧多动性运动。一些患者有脑部异常，如脑萎缩或册胝体薄，有些患者可能出现癫痫发作。(发育性癫病性脑病发育性癫病性脑病1717型型(OMIM: 615473);AD(OMIM: 615473);AD疾病介绍。发育性癫痫性脑病17型(DEEI7)也称早期婴儿型癫痫性脑病17型，是一种严重的神经系统疾病，临床特征为出生几周或数月内出现顽固性癫痫发作、脑电图异常。患儿精神运动发育迟缓，脑发育可能异常，如脑萎缩或群胝体薄，部分患者出现不自主行为。患者是哪个疾病呢？患者是哪个疾病呢？p2种不同的致病机制：LOF突变与癫痫性脑病相关，而GOF突变体(如G42R、G203R和E246K)或正常功能突变体(R209)在伴或不伴癫痫发作的运动障碍患者中被发现p患者检测到p.C225R错义突变，暂时无法判断是LOF/GOF，随访或功能试验进一步判断案例5-GNAO1基因总结NGS测序在临床上广泛应用，可以同时检测多个基因，极大提高了检测效率，但同时也为临床变异的解读带来了困扰。对基因的注释，不仅要包括基因与疾病对应关系的注释，还应包括基因突变导致疾病的机制的注释，比如LOF,GOF,DN，或者其他机制。对于临床精准解读变异至关重要。同一个基因不同的变异效应可能会导致不同的疾病。深入的理解检测所涵盖基因的致病机制,知道检测的局限性和需要重点关注的变异是提高分析的准确性和灵敏度的关键环节。演讲完毕，谢谢观看！

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