复旦大学药物化学课件07镇痛药.pdf

1 1“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材1第七章第七章镇痛药镇痛药Analgesics2 2“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材镇痛药定义镇痛药定义2镇痛药：作用于痛觉中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂本类药物又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）不影响意识-不影响触觉和听觉-不干扰神经冲动的传导管制药品，毒品（吗啡，可卡因，大麻，冰毒）珍爱生命，远离毒品！珍爱生命，远离毒品！3 3“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材镇痛药分类镇痛药分类3按作用机制：按作用机制： 阿片类镇痛药：主要作用于中枢神经系统（CNS）的阿片受体 非甾体抗炎药（NSAID）：主要作用于外周神经系统按来源分类：按来源分类： 阿片生物碱如吗啡（天然，类似物） 合成镇痛药（哌替啶，芬太尼，美沙酮）4 4“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第一节第一节吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物Morphine and its Derivatives4一、阿片生物碱类一、阿片生物碱类阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。

5 5“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材阿片的主要成分阿片的主要成分5 吗啡 Morphine （9-17） 可待因 Codeine（0.34） 蒂巴因 Thebaine （0.10.8） 那可丁 Nacotine（29） 罂粟碱 Papaverine（0.51）6 6“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的发展历史吗啡的发展历史6 1805年首次分离纯化 1847年确定分子式为C17H19NO3 1923年阐明结构 1952年首次完成化学合成 1968年确定绝对立体构型7 7“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的结构和命名吗啡的结构和命名7（5,6）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇吗啡8 8“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的立体结构吗啡的立体结构8吗啡环的编号吗啡的T-型立体构象左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），BC环呈顺式，CD环呈顺式，CE环呈反式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。

9 9“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的理化性质吗啡的理化性质9理化性质：理化性质：吗啡的烯丙醇和氧桥结构使得吗啡对酸性条件比较敏感当吗啡在酸性条件下加热时，6-位羟基和14-位氢处于反式易发生脱水，随后与D环发生分子内重排，生成阿扑吗啡（Apomorphine）吗啡阿扑吗啡1010“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的理化性质吗啡的理化性质10理化性质：理化性质：吗啡在中性或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应伪吗啡N-氧化吗啡1111“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡的临床应用吗啡的临床应用11临床应用临床应用：受体强激动剂，镇痛作用强中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用可引起呕吐、呼吸抑制等不良反应，连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状解救解救：使用过量可用纳洛酮解救1212“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材12二、早期对吗啡的结构修饰二、早期对吗啡的结构修饰OOHHONHHHH3CC7814醇羟基双键氢原子叔氨基酚羟基1313“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材13RRCH3H可待因C2H5H乙基吗啡HCH3异可待因COCH3COCH3海洛因RRHH氢吗啡酮HOH羟吗啡酮CH3H氢可酮CH3OH羟考酮1414“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材基于蒂巴因的改造基于蒂巴因的改造14蒂巴因蒂巴因埃托啡埃托啡二氢埃托啡二氢埃托啡1515“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材二氢埃托啡二氢埃托啡15二氢埃托啡的镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大。

1616“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材16吗啡结构中的N-甲基换成N-烯丙基，或N-环丙甲基，或N-环丁甲基，则导致吗啡对受体的活性作用发生逆转，由激动剂转为拮抗剂纳洛酮纳曲酮1717“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡及类似物的构效关系吗啡及类似物的构效关系171818“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第二节第二节合成镇痛药合成镇痛药Synthetic Analgesics18（一）吗啡烃类及苯并吗喃类（Morphinane and Benzomorphane)（二）哌啶（Piperidines）（三）氨基酮类（Aminoketones）（四）其他类1919“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材（一）吗啡烃类及苯并吗喃类（一）吗啡烃类及苯并吗喃类（Morphinane and Benzomorphane)19吗啡烃吗啡烃(morphinane)是吗啡分子去除呋喃环后的衍生物，其立体结构与吗啡相同RHN-甲基吗啡喃OH左菲诺C9, C13和C14的绝对构型与天然吗啡相同，BC环顺式，与吗啡构象相似左啡诺的构象2020“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材吗啡烃类吗啡烃类20布托啡诺是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小2121“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材苯吗喃类（苯吗喃类（Benzomorphane）21RCH2CH2C6H5非那佐辛CH2CH=C(CH3)2喷他佐辛(CH2)3COC6H5-p-F氟痛新喷他佐辛喷他佐辛，为受体激动剂，为受体弱拮抗剂非那左辛非那左辛，为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍氟痛新氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用2222“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材喷他佐辛（喷他佐辛（Pentazocine）22化学名为(2R*,6R*,11R*)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇，(2R*,6R*,11R*)1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2butenyl)-2,6-Methano-3-benzazocin-8-ol，又名镇痛新。

作用作用：为混合的激动-拮抗剂属拮抗性镇痛药对受体为激动剂，对受体为弱拮抗剂，镇痛作用约相当吗啡的16特点特点：口服给药由于首过效应，生物利用度低临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品2323“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材喷他佐辛的合成喷他佐辛的合成232424“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材（二）哌啶（二）哌啶（Piperidines）244-苯基哌啶类苯基哌啶类哌替啶哌替啶为典型的受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l6l8，作用时间较短吗啡2525“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材25阿法罗定作用与吗啡相当倍他罗定作用是吗啡的5倍匹米诺定阿尼利定2626“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材264-苯氨基哌啶类苯氨基哌啶类芬太尼芬太尼的构象芬太尼为阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍2727“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材27阿芬太尼舒芬太尼卡芬太尼瑞芬太尼羟甲芬太尼芬太尼类似物芬太尼类似物2828“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材28名称ED50(mg/kg)相对强度LD50(mg/kg)治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.4100002929“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材盐酸哌替啶盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）29盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）化学名称：化学名称：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。

作用：为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的1/10，作用维持时间较短，可用于各种创伤性疼痛及平滑肌痉挛引起的内脏剧痛，也可用于麻醉前给药以起镇静作用不良反应：不良反应：与吗啡相比较轻，有成瘾性不宜长期使用3030“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材哌替啶的代谢哌替啶的代谢30哌啶酸去甲基哌啶去甲基哌啶酸3131“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材哌替啶的合成哌替啶的合成313232“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材枸橼酸芬太尼（枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）32化学名称：化学名称：N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基 丙酰胺枸橼酸盐作用：作用：具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡75-100倍应用：应用：临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药临床上用于癌症等止痛3333“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材枸橼酸芬太尼的合成枸橼酸芬太尼的合成333434“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材（三）氨基酮类（三）氨基酮类（Aminoketones）34美沙酮美沙酮活性构象哌替啶构象左旋体镇痛作用强，为受体激动剂，作用与吗啡相当3535“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材盐酸美沙酮盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）35盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）化学名称：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。

又名：芬那酮(Phenadone)、阿米酮(Amidone)作用：镇痛作用比吗啡、哌替啶稍强，成瘾性等副作用也相应较小，适用于各种原因引起的剧痛特点：与吗啡比较，具有作用时间较长、不易产生耐受性、药物依赖性低的特点3636“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材美沙酮的合成美沙酮的合成36异美沙酮美沙酮3737“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划。