医学海洋药物的研究进展

1、,海洋药物的研究现状 及发展趋势,制作人：王园园 张元森,2018/9/21,框架结构,海洋药物的发展趋势,海洋生物,海洋生物活性物质及分类,海洋药物的研究现状,其他药物的研究,海洋生物毒素的研究,抗肿瘤药物的研究,对心血管药物的研究,2018/9/21,一、前言,疑难病症药品及新药的研发将目光转向海洋 海洋是一个巨大的资源宝库。随着环境恶化、生态环保的意识加强，人们回归自然的愿望日益强烈。传统的新药研究方式和领域很难满足社会的需求,海洋生物资源成了医药学家关注的一个新的热点,并期待从中获得新的药理活性物质和药物。,2018/9/21,二、海洋活性物质的分类及研究提取,海洋天然产物主要包括:多糖、多肽、脂肪酸、生物碱、皂苷、菇类、大环聚酯类、聚醚类等化合物,具有化学结构的复杂性多样性及高的生物活性等突出特点,是筛选新药最丰富的资源。 液相色谱分离法是海洋天然活性物质蛋白质、多肤、多糖、低聚糖、核普酸等的分离纯化的重要方法,尤其是继HPLC出现之后。,2018/9/21,三、目前国际上海洋药物的研究及大致分类,1 海洋毒素的研究 2 抗肿瘤药物的研究 3 抗病毒药物的研究 4 对心血管作

2、用药物的研究 5 其他药物的研究,2018/9/21,1.海洋毒素的研究,海洋毒素是海洋生物活性物质中研究进展最为迅速的领域。多数海洋毒素具有独特的化学结构。由于许多高毒素的毒性是以对生物神经系统或心血管系统的高特异性作用为基础,因此,这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物的重要导向化合物和线索,也可作为寻找新农药的基础。,2018/9/21,海洋生物毒素的主要种类,（1）多肽类毒素 海洋多肽类毒素是海洋生物毒素中毒性最强的毒素，它特异地作用于离子通道或分子受体的亚型，从而具有特定的生理活性，如镇痛、强心、降压、抗病毒、麻醉等 因此，海洋多肽类毒素已成为临床用药物的重要来源;同时，海洋多肽类毒素作为分子探针，也是神经科学上用于研究离子通道或分子受体亚型结构与功能的强大具 比较有代表性的海洋多肽类毒素包括:芋螺毒素、海葵毒素、水母毒素等。,2018/9/21,海洋生物毒素的主要种类,（2）聚醚类 海洋生物毒素的化学结构类型十分特殊，且各类毒素的化学结构差异极大，其中聚醚类毒素是近年来的研究中最突出的一种海洋毒素 聚醚类毒素是一类化学结构独特、毒性强烈并具有广泛药理作用的天然

3、毒素，它对神经系统、消化系统、心血管系统等具有较高的选择作用 其中代表性的毒素有西加毒素、岩沙海葵毒素、刺尾鱼毒素等。,2018/9/21,海洋生物毒素的主要种类,（3）生物碱类毒素 生物碱是一类含氮的有机化合物，海洋生物碱类毒素主要来源于天然海洋生物次级代谢成分，是一类含有胺型氮功能基和复杂的碳骨架环系结构的具有重要生物活性的碱性有机物 其结构新颖独特，生物活性广泛，如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗心脑血管疾病、抗老年性痴呆和抗骨质疏松症等，因此，它们很有可能成为抗肿瘤、抗病毒和抗菌药物的先导化合物，有良好的药用前景,2018/9/21,2.抗肿瘤药物的研究,美国NCI每年筛选3万种以上抗肿瘤药物,其中来自海洋生物的占5%,发现有抗肿瘤活性的约1%,可见从海洋生物中寻找抗肿瘤药物的潜力很大。目前,已知结构的具有抗肿瘤活性物质主要来源于藻类、海绵及珊瑚等海洋生物。已发现的众多海洋毒素具有很强的抗肿瘤活性,如岩沙海葵毒素以特殊的作用方式作用于细胞膜,具有强抑瘤活性。,海洋抗肿瘤药物的开发举例,苔藓抑素bryostatin-1 大环内酯类化合物苔藓抑素bryostatin-1,分离自海洋苔藓虫门

4、的Bugula neritina,它有20多种类似物,结构上的区别主要在C-7与C-20。最早发现其对鼠P388淋巴性白血病细胞有强的抗肿瘤活性,后来发现在体内外对多种实体瘤及白血病均具有较强的抗肿瘤活性。Bryostatin-1是一种强的蛋白激酶C(PKC)的激动剂,在纳摩尔级浓度下就可以激活PKC的亚型。该化合物具有强的抗肿瘤作用,许多研究小组对其抗肿瘤作用的机制及临床效果进行了研究。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,目前研究认为Bryostatin-1 的抗肿瘤作用主要与PKC相关。肿瘤细胞短暂接触Bryostatin-1后导致PKC的激活及自磷酸化,并由胞浆转位至胞膜或核膜。Bryostatin-1与佛波醇酯在PKC上的结合位点相同,后者与PKC的结合促进肿瘤细胞的生长;bryostatin-1与PKC的亲和力强于佛波醇酯,因此可作为佛波醇酯的竞争性拮抗剂,能抑制佛波醇酯的促生长作用,Bryostatin-1与PKC长时间结合导致细胞内PKC的衰竭,这可能与泛素蛋白酶体降解途径有关。Bryostatin-1通过PKC的作用,对肿瘤细胞的生长、分化、侵袭、转移、凋亡

5、等起着调节作用。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,Ecteinascidin-743 (ET-743) 四氢异喹啉类生物碱ET-743,分离自加勒比海的被囊动物Ecteinascidia turbinata,它可与DNA相互作用,结合至DNA双链的小沟导致DNA链的断裂,p53缺陷的细胞对ET2743的敏感性是野生型p53细胞的3倍。ET-743还可抑制转录过程,因此对细胞的生长有较强的抑制作用,主要将细胞阻滞在G2期,因此G1期的细胞对该化合物较为敏感。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,Li等研究了ET-743对多种表达p53的人软组织肉瘤细胞的细胞毒作用, 发现其比目前临床上正在使用的包括氨甲喋呤、阿霉素、鬼臼乙叉甙及紫杉醇多种药物具有更强的细胞毒作用。ET-743 在pM级的浓度就可诱导细胞发生S/G2期阻滞,并且不改变P2gp 及Bcl22的表达水平。体外研究表明, 先给药阿霉素或顺铂, 再给予ET-743对于软组织肉瘤细胞有较好的抑制作用。体外试验中,ET-743对骨肿瘤细胞也有较好的抑制作用 。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,ET

6、-743抑制白血病细胞L1210细胞生长的IC50低至 0.15 ngmL - 1 。ET2743 还可下调P2gp,起着逆转MDR的作用。 ET-743的临床试验表明, 其对肉瘤有较好的疗效, 可延长部分病人的无病生存期, 平滑肌肉瘤、脂肉瘤、滑膜肉瘤对ET-743尤其敏感。ET-743的主要毒性是肝毒性, 可破坏胆管, 还有血液毒性,无蓄积性、可安全的给药12个疗程甚至更多。ET2743对于之前接受过紫杉醇或阿霉素治疗的晚期乳腺癌患者, 在可控制的毒性范围内, 有一定的疗效及病情控制作用。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,Dolastatin10及dolastatin15海兔毒肽系列化合物 早在20世纪70年代,Pettit等就发现海兔Dolabella auricularia的提取物具极强的抗肿瘤活性,然而由于有效成分的含量极低,花了将近15年的时间才确定有效成分dolastatin10的结构。Dolastatin10是与海兔共生的蓝藻Symploca的次生代谢产物，属五肽,被发现的时候,是已知的化合物中抗增殖活性最强的,抗鼠PS白血病细胞增殖的IC50为41610

7、-5gmL-1。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,它可非竞争性的强烈抑制长春碱与微管蛋白的结合(Ki=114molL-1),并能极大的影响微管的组装及微管依赖的三磷酸鸟苷水解,进一步的研究表明,dolastatin10可结合到微管蛋白上的根霉素/美登素可交换的三磷酸鸟苷结合位点,导致细胞阻滞在M期。 20世纪90年代, dolastatin 10就完成I期临床试验并进入II期临床,可惜临床试验中发现其诱导40%的病人发生中度周围神经病变,并且在激素耐药的转移腺瘤及复发性铂抵抗的卵巢癌治疗中无明显活性。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,尽管如此,科学家在dolastatin10的基础上进行结构改造、构效关系研究最终发现了类似物TZT-1027。给老鼠静脉注射TZT-1027能显著抑制P388白血病的发展并减小包括结肠26腺癌细胞、B16黑色素瘤细胞及M5076肉瘤细胞的鼠移植瘤大小,效果与dolastatin 10相当,甚至优于dolastatin 10另外,TZT-1027对肿瘤的移植模型包括MX-1乳腺癌及LX-1肺癌均有效。,2018/9/21,海洋抗肿

8、瘤药物的开发举例,由于TZT-1027的作用靶点是微管蛋白,不与DNA相互作用,因此它对P53正常表达或突变的肿瘤细胞有相近的抑制效果。TZT-1027可与VEGF相互作用,对早期及晚期的SBC/Neo及SBC/VEGF肿瘤都有强烈的抑制作用;可诱导红细胞的显著增加,伤害肿瘤血管系统,最终导致肿瘤因缺氧而坏死。 Dolastatin15为一种蓝藻多肽,分离自印度洋海兔Dauricularia,含量极微(410-7%),提示它的来源是蓝藻次生代谢产物,事实上,从海洋蓝藻中分离得到了多个dolastatin 15的类似物。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,Dolastatin15是线性的缩酚酸肽,含有7个氨基酸或羟基酸残基,最初的生物活性试验是检测其对P388细胞的抑制作用,发现IC50为21410-3gmL-1。与dolastatin 10不同,dolastatin 15直接结合至微管蛋白的长春碱结合位点。对dolastatin15进行深入的临床评价的主要障碍是其天然来源含量极低,而全合成步骤复杂且收率太低,此外dolastatin 15的水溶性很差。为此,研究人员合成了d

9、olastatin 15的系列类似物,其中活性较好且改善了水溶性的化合物有cemadotin及synthadotin。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,作为dolastatin 15的类似物,cemadotin合成于1995年,可溶于水且水溶液稳定,它抑制微管蛋白多聚化的IC50为710molL-1,诱导细胞周期阻滞于G2-M期。I期临床试验表明,cemadotin的剂量限制性毒性主要是中性粒细胞减少,但II期临床试验发现其对恶性黑色素瘤、转移乳腺癌及非小细胞肺癌均无明显作用,因此对该化合物没有再深入的临床评价。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,ILX-651(synthadotin或tasidotin,)是一口服有效的第三代dolastatin15合成衍生物,末端含有叔丁基结构。在体外抑制MCF7/GFP乳腺癌细胞生长的IC50是0.063molL-1,抑制有丝分裂的IC50是0.072molL-1。目前正在II期临床试验,观察其对局部晚期或转移的非小细胞肺癌的治疗效果及对先前接受过紫杉醇治疗的激素抵抗的前列腺癌的疗效。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物

10、的开发举例,Didemnin B(膜海鞘素)与aplidine Didemnin B 是一缩酚肽类化合物,分离自加勒比海的被囊动物Trididem num solidum,是第一个进入临床试验的海洋抗肿瘤天然产物。有研究认为这类化合物的真正来源可能是与被囊动物共生的蓝藻。膜海鞘素可抑制RNA、DNA、蛋白质的合成,并能非竞争性的结合至棕榈酰蛋白硫酯酶,膜海鞘素对多个模型的肿瘤均有较强的活性。由于膜海鞘素毒性较大,对其进行结构改造后得到了aplidine(也可从海洋被囊动物Aplidium albicans.分离得到),后者能抑制RNA、DNA、蛋白质的合成,并诱导细胞周期阻滞。,2018/9/21,海洋抗肿瘤药物的开发举例,与膜海鞘素不同的是,aplidine还可抑制鸟氨酸脱羧酶,该酶是肿瘤生长及血管生成的关键酶,aplidine还可减少VEGF的分泌、下调VEGF-r1受体水平。临床前研究表明,aplidine的活性强于膜海鞘素, 对多种肿瘤均有强的抑制作用,甚至对膜海鞘素抵抗的肿瘤也有抑制作用。 Aplidine进行了治疗实体瘤及淋巴瘤的I期临床研究,结果表明它的耐受性良好, 最常见的副作用是无力、恶心、呕吐, 也可引起过敏反应,并无血液毒性,不导致黏膜炎、脱发。,

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