鼻腔黏膜免疫佐剂鞭毛蛋白的研究进展
11页1、 鼻腔黏膜免疫佐剂鞭毛蛋白的研究进展* 李 旭, 黄思剑, 李健伦, 牟 漫, 张荣辉, 钟茂华1武汉科技大学医学院感染免疫与肿瘤微环境研究所,武汉 430065 2武汉科技大学附属武昌医院病理科,武汉 430063自2020年年初起,由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒肺炎在全球大流行,对人类健康和社会生活构成全球性威胁。新型冠状病毒肺炎的全球大流行再次警醒我们:人类依然面临着传染病的巨大威胁。传染病是由细菌、病毒、真菌等多种病原体入侵人体后造成的局部或全身性损伤。疫苗接种是预防传染病最有效的措施。包括HIV、流感、麻疹、新型冠状病毒在内的大多数病原主要通过黏膜途径入侵机体。黏膜表面的分泌型IgA具有抑制病原在黏膜表面的运动、生长、粘附的作用以及独特的胞内中和等功能1;黏膜部位的T细胞具有直接杀伤病原感染细胞、分泌细胞因子抑制病原增殖的功能。因而,通过疫苗接种预先诱导有效的黏膜免疫应答是预防传染病的有效手段。研究表明经鼻腔免疫可以诱导有效的黏膜免疫应答。然而,大多数疫苗尤其是亚单位疫苗经鼻腔接种后难以诱导有效的黏膜免疫应答,需要借助佐剂的辅助作用。黏膜佐剂作为一种免疫
2、增强剂,不仅可以增强抗原的免疫原性,提高机体的免疫应答水平,还可通过降低抗原用量、减少接种次数从而提高疫苗的安全性、降低疫苗的成本。鞭毛蛋白(flagellin)是细菌鞭毛丝状体的主要结构蛋白,是一种独特的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),能够激活Toll样受体5(Toll-like receptor 5,TLR5)及NLRC4两条信号通路,诱导炎性因子及趋化因子的释放,进而募集和活化树突状细胞(dendritic cell,DC),激活宿主的天然免疫进而启动获得性免疫应答。基于上述免疫学特性,鞭毛蛋白的佐剂活性得到了广泛而深入的研究。本文就鞭毛蛋白的分子结构、诱导的信号通路、作为疫苗佐剂的应用及机制作一综述。1 鞭毛蛋白的分子结构大多数革兰阴性菌均具有鞭毛。鞭毛是细菌的运动器官,由基体、钩状体和丝状体组成。丝状体是由鞭毛蛋白呈螺旋状缠绕而成的中空管状结构。鞭毛蛋白折叠成发夹结构,其N末端(约170个氨基酸)和C末端(约100个氨基酸)高度保守,组成螺旋结构域,即D0、D1结构域;中央区在氨基酸组成和大小方面差
3、别很大,为高变区,构成带有折叠的D2、D3结构域(图1)。保守区负责鞭毛的组装、细菌运动以及免疫信号转导。高变区为鞭毛蛋白的抗原优势表位区,参与蛋白质折叠、宿主细胞粘附、入侵及逃避宿主免疫反应,与鞭毛稳定性及细菌毒力相关。A:细菌表面鞭毛;B:鞭毛蛋白单体结构,D0、D1为保守区,D2、D3为高变区图1 鞭毛及鞭毛蛋白的结构示意图Fig.1 Schematic gram for flagella and flagellin2 鞭毛蛋白的信号通路鞭毛蛋白能够激活TLR5及NLRC4两条信号通路。TLR5是模式识别受体Toll样受体家族中的一员,为单次跨膜蛋白,主要识别细胞外鞭毛蛋白并激活下游信号。它由胞外区的富含亮氨酸重复序列(leucine rich repeat,LRR)以及胞质内的TIR结构域(Toll/interleukin-1 receptor)组成,主要表达于DC、巨噬细胞、上皮细胞等。TLR5通路的激活与保守结构域尤其是D1结构域密切相关,其关键识别位点为8996位氨基酸残基(QRIRELAV)2-3。这段氨基酸的缺失或突变将导致TLR5活性的丧失。TLR5通过LRR识别单
4、体鞭毛蛋白后形成同源二聚体,其胞内的TIR结构域被激活并募集衔接分子MyD88,并通过MyD88 N末端的死亡结构域招募带有相同结构域的IRAK4,相继激活IRAK1和TRAF6。在泛素连接酶TRAF6的作用下使蛋白激酶TAK1与结合蛋白TAB1和TAB2形成一个复合体,两条下游信号通路被激活。其中一条为MAPK途径,当MAPK被激活后,癌基因产物Jun和Fos转移至细胞核内,使转录因子AP-1被激活,促发炎症反应。另一条途径由TAK1复合体启动IKK激酶复合体,后者进而促进IB分子磷酸化及泛素化降解,使转录因子NF-B被激活并转移至核内。在上述2条信号通路的共同作用下,IL-6、TNF-等炎性细胞因子及DC表面共刺激分子CD80、CD86表达被上调(图2左)4-5。NLRC4/IPAF炎症小体是NLR家族中的一员,是鞭毛素蛋白的另外一条信号通路。当革兰阴性菌通过三型分泌系统(T3SS)将鞭毛蛋白注入宿主细胞胞质内,可被NLRC4所识别。在通过募集带有相同CARD结构域的衔接分子ASC后,与半胱氨酸天冬氨酸水解酶(Caspase-1)相互作用,导致Caspase-1被激活,被激活的Ca
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