细胞色素P450同工酶

1、细胞色素 P450 同工酶71细胞色素 P450 同工酶是血红蛋白超级家族，它是内质网膜上混合功能氧化酶系 统的末端氧化酶。称呼这些为同工酶是由于其与一氧化碳结合和还原时，分光光度法 测得的吸收峰在450nm附近。P450同工酶认为已存在了 350万年，在细菌、真菌及 动植物中均可发现其存在。 现在已清楚认为人类细胞色素酶参与外源性物质 （如药物、 酒精、抗氧化剂、有机溶剂、麻醉药、染料、环境污染物质、化学制品）的代谢，所 产生的代谢产物可能有毒性或致癌性。 它们在氧化、过氧化和还原内源性生理化合物， 如甾体、胆汁酸、脂肪酸、前列腺素、生物源性氨类和 retinoids 等代谢起重要作用。 最近除了研究细胞色素同工酶参与代谢以外，还揭示了其新的生理及病理作用。分类早期研究证实细胞色素 P450 有多种类型，但并不知道不同物种和组织有相似的 同功异构体。研究人员根据同工酶的光谱特性、电泳泳动度或其底物将其分别命名。 随着人们认识氨基酸顺序的迅速进展， Nehert 及其同事在常见氨基酸顺序的基础上提 出了通用的系统命名法，后被广泛接受。其将同工酶及基因分为家族和亚家族，以 CYP为词首来

2、命名所有物种的细胞色素 P450同工酶（除果蝇及鼠基因用Cyp外）。 在该系统中，所有来源的细胞色素 P450 蛋白的氨基酸若有 40%以上的同一性，则归 于同一家族，并以阿拉伯数字来标示。亚家族酶由氨基酸顺序有 55%以上相似的酶 组成，以大写字母标示，字母后面的阿拉伯数字表示不同的酶，与酶相关的基因则用 斜体字表示。比如，CYP2家族有几个亚家族，诸如 CYP2C、CYP2D、CYP2E。数 字代表不同的酶，如 CYP2D6 ，基因则用 CYP2D6 表示。不论其来源或催化活性为 何，这种命名法的优点是很易识别结构一致或高度相似的细胞色素 P450S。有列表报道 481 个 P450 基因和 22 个假基因（截止到 1995 年 10 月）。描述了 74个基因家族，在人类曾报道有 14个基因家族，并曾发现人类基因组内有 20个亚 家族。生物化学每个细胞色素 P450 同工酶由一个蛋白质及一个血红素基弥补部分组成。细胞色 素 P450 酶系统催化内源性和外源性化合物的代谢。内源性和外源性底物的生物转化 使这些化合物具有亲水性或极性，然后才能被排泄。反应分为 1 相反应和 2 相反应。

3、 在 1 相反应中，细胞色素 P450 酶介导氧化或去甲基化。来源于烟酰胺腺嘌呤二核苷 酸磷酸还原型的电子转移反应后，血红素弥补基与氧结合，这一反应给底物加入一分 子氧。细胞色素 P450 催化的典型单氧化反应可归纳如下：NADPH+H+O2+RH=NADP+H2O+R-OHR 表示底物，如甾体、脂肪酸或带有烯烃、 烷烃、芳香环或杂环取代基的化合物， 常作为氧化作用的位点。药物代谢性细胞色素 P450S 具有独特的底物特异性，但常 有重叠。细胞色素 P450S 的另一特点是在催化活性及调节上有大量物种内及物种间 的变异性。一种药物代谢涉及到一种以上的细胞色素 P450 同工酶。细胞色素P450系统可催化很多反应，包括环氧化反应，N-去烷基化，0-去烷基 化，S-氧化及脂肪族和芳香族残基的羟化反应。氧化反应可使化合物激活或失活。和 所有的酶一样，细胞色素 P450 同工酶呈饱和 Michaelos-Meuten 动力学，其活性需 要辅助因子，并可被诱导或抑制。多环碳氢化合物可诱导 CYP1A 酶，苯巴比酮可诱 导CYP2B，糖皮质激素可诱导CYP3A，乙醇可诱导CYP2E及安妥明可诱导C

4、YP4A。许多机制可抑制细胞色素 P450 酶，如对细胞色素 P450 酶底物的单纯竞争(奎 尼丁， sulpaphenazole ),化合物与血红素结合(西米替丁)，化合物的氧化产物与 血红素结合(醋竹桃霉素)以及直接的不可逆性失活(双硫仑)。药物如速可眠( Secobarbitone ),环磷酰胺( cydophosphamide )及氯霉素 (chloramphenicol )被氧化成代谢产物，并与酶不可逆结合，有些药物代谢产物对 细胞色素 P450 的还原型(亚铁)有高亲和力，因而不会进一步氧化，认为红霉素 (erythromycin )抑制 CYP3A 即此之故，因而可引起阿芬太尼茶碱及华法令的代谢 减退。药物通过与细胞色素 P450 酶可逆性的互作用而产生相互作用。氟喹酮类抗生素 (环丙沙星)可通过此机制抑制 CYP3A4 对咪哒唑仑的去甲基作用。西米替丁对氧 化的非选择性抑制作用是通过咪唑( imidazole )核的一个氮原子与细胞色素 P450 血 红素铁的直接相互作用实现的。被西米替丁影响消除的药物包括华法令、安定、苯妥 英和 propanolol 。其他含咪唑基的

5、药物如酮康唑对细胞色素 P450 酶可能有潜在的 抑制作用。雷尼替丁含有呋喃环而不是咪唑环，对细胞色素 P450 酶无抑制作用。人微粒体的制备显示可直接刺激细胞色素 P450 的催化作用。食物中的化学物质 如黄曲毒霉素B1，一种致肝癌物质，可有类似的刺激作用。食谱中的化学物质可通 过多种机制，如改变基因转录的速度、 mRNA 的降解或翻译的过程来影响细胞色素 P450 酶的浓度。禁食可诱导 CYP2E1 酶。一般而言，维生素缺乏则降低细胞色素 P450 的活性。分布现已清楚细胞色素 P450 系统和肝脏代谢有关。 CYP1 ， 2， 3 家族约占总肝 P450 含量的 70%，并负责大多数药物的代谢。根据它们在肝脏的表达， CYP3A 约占总肝 P450 的 30%，CYP2 约占 20%, CYP1A2 占 13%，CYP2E1 占 7%，CYP2A6 占 4%， CYP2D6 占 2%。在大量的组织内，包括小肠、胰、脑、肺、肾上腺、肾、骨髓、肥 大细胞、皮肤、卵巢及睾丸均发现有其他的肝细胞色素 P450。整个肠道粘膜内，细胞色素 P450 同工酶存在有不同的数量。 CYP3A4 存

6、在于小 肠粘膜，CYP1A1存在于十二指肠。十二指肠及空肠有少量的CYP2D6及CYP2C8-10。 非那西丁和氟西泮( flurasepam )系经肠道细胞色素 P450 酶代谢。整个脑内均发现有细胞色素 P450 同工酶，且脑干及小脑的浓度很高，认为在调 节皮质酮和孕酮的浓度非常重要。 皮质酮和孕酮在应激、 妊娠及月经周期中性情变化、 睡与醒周期中有一定的作用。近端肾小管腔内的微绒毛状缘及肾髓质也发现有细胞色素 P450 同工酶。它们可 能催化肾内花生四稀酸导致产生成二十烷类物质，后者有血管活性，并可影响铁离子 的转运，然后影响调控液体容量和成分的生理机制。肺泡 II 型细胞也发现细胞色素 P450 同工酶，但酶的总量相对较少，因此对代谢的作用不大。脂肪细胞内含有高浓 度 CYP19 酶，认为在老年人雌激素的合成中可能起重要作用。遗传学 遗传多态性是一种孟德尔遗传特性，正常群体中至少存在两种表型，每一种的频 率均不低于 1%。弱或慢代谢者具有纯合的常染色体隐性等位基因(常为突变的等位 基因)而强或快代谢者具有杂合的或纯合的显性等位基因。一些细胞色素 P450 同工 酶与遗传多态性有

7、关。最为人知的多态性同工酶是 CYP2D6 即异喹胍羟化酶。 CYP2D6 基因位于第 22 染色体，该基因的突变会导致酶的亲和力减少或降低。 5-10% 的高加索人或 0.9% 的亚洲人的异喹胍和 CYP2D6 其它底物的代谢率明显降低。除了 弱和强代谢者，现在还发现一组称为超快速代谢者。这组与活性极高的从基因放大而 来的 CYP2D6 有关。CYP2C19 酶首先于 S- 美芬妥英( s-mephenytoin )的羟化中认识，也与遗传多 态性有关。S-美芬妥英慢代谢在高加索人为2-5%，日本人为20%，非洲的美洲人为 19%，非洲人为 8%。CYP2E1 酶也示有遗传多态性， 可影响人细胞色素基因 CYP2E1 51-侧面区，(含 DNA 的非编码基因区，与蛋白质相互作用以促进或抑制转录)。它含有一些多态性 长度限制性碎片，可影响转录或蛋白质表达的功能活性，并与酒精性肝病、吸烟引起 的肝、肺癌的发展有关。药物代谢遗传多态性的临床重要性取决于药物的活性是依赖于底物还是代谢物， 以及影响药物总的消除通路的程度。 异喹胍的抗高血压作用存在于药物自身而其消除 取决于通路。因此，正常剂量下

8、，弱代谢个体就有更大的可能出现明显的和长期的副 作用。相反，可待因的镇痛活性是因为被 CYP2D6 (异喹胍羟化酶)脱甲基后形成吗 啡所致。弱代谢者其镇痛效能就较低。另外，涉及代谢酶抑制或诱导的药物相互作用 程度受遗传因素的影响且可以预测。奎尼丁是异喹胍羟化酶的强效抑制剂，它可使正 常有效代谢变为表型的弱代谢者，从而增加潜在的副作用，有人建议在口服治疗指数 窄的药物前，对病人的特定代谢路径进行表型研究。表型以给予单一剂量的标志物后 药物及其代谢物在尿内浓度比率为基础的。金雀花碱( sparteine )、异喹胍 (debrisoquine) 及右美沙芬 (dextromethorphan) 均可作为 CYP2D6 多态性的标志物。 其它标志物有 CYP1A2 的咖啡因， CYP3A4 的利多卡因。代谢表型的应用不广泛， 主要因为其昂贵，不方便以及特异性及敏感性均较低。用多聚酶链反应对外周淋巴细 胞的 DNA 分析所进行的基因型研究可直接预测代谢表型。目前， DNA 检验可预测出 95%的健康志愿者有 CYP2D6 表型。生理作用过去的几年来已明白细胞色素 P450 酶参与某些内源性化合

9、物，如甾体类激素、 胆固醇及脂肪酸的生物合成和 /或降解。最近的研究提示细胞色素 P450 酶在脑内有一定的生理作用，如经花生四稀酸代 谢物的信号传导，可能参与下丘脑及垂体释放肽类激素；通过花生四稀酸代谢物调节 脑血管张力； 调节脑内的孕酮及皮质类固醇， 此两种物质被认为通过与 GABA 受体的 相互作用影响情绪和觉醒状态；控制细胞内胆固醇浓度，可影响低密度脂蛋白受体及 参与胆固醇合成的酶的转录。 曾提出 CYP2D6 酶调节神经递质， 如多巴胺及 5羟色 胺的代谢和过程，因此可能在决定个体的精神状态及个性中有一定的作用。CYP11A、CYP11B、CYP17、CYP19和CYP21酶可影响肾上腺及性腺中类固 醇的产生。肾上腺类固醇（皮质醇及醛固酮）对于维持电解质及糖的平衡很重要，而 性腺类固醇（脱氢雄甾酮及雄稀二酮） 则负责生殖功能和性征差异。 CYP19 在性腺、 脑、胎盘及脂肪组织合成雌激素起着重要作用。细胞色素 P450 系统在花生四稀酸代谢中起着重要作用，在此领域已进一步加强 研究。来源于细胞色素P450酶（1A1、1A2、2B1、2B2、2C11 ）调节路径的代谢物， 对于决定膜的离子通透性、酶的活性以及膜的更新可能起重要作用。在肾，肾细胞色 素 P450 酶产生的花生四稀酸代谢产物可增强 Na+ K+ATP 酶及 Na+K+2Cl- 的共同转 运，从而产生利尿及利钠作用。这些代谢物均显示有血管收缩及舒张活性。从这些作 用推论，细胞色素 P450 系统在整合体液容量及成分以及血压的调节中起重要作用。 盐负荷可诱导肾 CYP2C 异构体，增加花生四稀酸代谢物，从而抑制近端和远端曲小 管Na+的重吸收，提示对盐的摄取增加有适应作用。在肝脏， CYP7、17、19、21 和27参与胆汁酸及内源性类固醇的生物合成，从 胆固醇合成胆汁酸可有二条路径。一条由肝内CYP7 （胆固醇7-a羟化酶）启动，另一条则是由广泛分布的微粒体酶 CYP27 （固醇27 羟化酶）启动，主要是在血管内 皮细胞。人的 CYP2C8 酶似负责视黄醇及视黄酸（ Retinoic acid ）的代谢。药理作用肝脏的细胞色素 P45

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