肺癌靶向治疗药物按作用机制划分知识讲解

1、肺癌靶向药物（靶点机制划分）EGFR突变EGFF又叫HER1或者ErbBI，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达 能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因 此，在NSCLC的研究中，EGFR-直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分 子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者 的。而像阿法替尼（ afatinib ）和达克替尼（ dacomitinib ）这样新推出的 EGFR TKI 则 在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史 等临床特点可以增加EGFRTKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子 突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大 量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号 外显子 的突变能增加EGFR TKI的敏感性，而20号外显子的突变却会

2、导致EGFFTKI原发耐药。 EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人 和 30-50%的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在 反应率（ORR、无进展生存期（PFS和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS ）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化 疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，15个月的PFS完败于化疗组的 6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变 患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC 患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI 线治疗。一般情 况下患者对EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常见的副作用包括座疮形式皮疹，皮肤瘙痒 和腹泻。 相比化疗， 很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息

3、是，所有接受 TKI 治疗的患 者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是， 人们经过反复活检已经发现了 TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得 性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子（T790M变异。此外，MET扩增（5%、 HER-2 扩增（ 8% 、 PI3K 突变（ 5% 及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（ 18% 等也 是常见的 耐药机制。 基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，女口 T790M、HER2 MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是 泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变 异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临 床研究却并不尽如人意。一项随机研 究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非 小细胞肺癌患者 OS 与安 慰剂相当。 另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南 中， 阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR

4、TKI（CO-1686和AZD9291 ）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研 究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小 细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和口 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时 的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK基因重组EML4和 ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够 使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK这种融合基因能通过PI3K-AKT , MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK是新发现 的肺腺癌驱动基因。 ALK 基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的 4%-7%。 它更容易出 现在既往少量 /无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡 癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突 变。而且，EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会

5、发生 变异。 ALK 抑制剂包括克唑替尼（ crizotinib ）、 色瑞替尼（ ceritinib ）和 alectinib 。 在一项III期研究中，与化疗相比，克唑替尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患 者，其0R（45% 74%和口 PFS （ 7个月：10.9个月）均有显著提高。在另一项III期研究 中，克唑替尼用于经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化 疗（ORR 65% : 20% ; PFS 7.7个月：3个月）。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。 如二次突变的 ALK 酪氨酸激酶结构域（最常见的是 L1196M 突变）， ALK 拷贝 数增加， 以及新的驱动基因出现（如EGFR和KRAS突变）等。对耐药机制的理解决定着未来靶向 药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的ORR分别为66%和55%。最近， 美国药品食品管理局（FDA批准色瑞替尼用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼 治疗失败的非小细胞肺癌患者。在另一项临床试验里，a

6、lectinib治疗ALK阳性的初治患 者,ORR可达惊人的93.5%。ROS1染色体易位ROS1全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染色体的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的 病理类型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3%。临床研究显示，克唑替尼对ROS1阳 性的NSCLC有效，其ORR达56%。BRAFS因突变BRAFS因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。BRAF能通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路介导肿瘤发生。只有 1%-3%的非 小细胞肺癌会出现 BRAF基因突变，这其中有50%是BRAF V600E位点突变。BRAF基因突变更容易出现腺 癌中，而BRAF V600E在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib ）和威罗菲尼（vemurafenib ），他们对 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者 有效。在1/11期研究中，达拉菲尼用于经治的BRAF V600E基因突变的NSCLC患者可以 有40%的反应率和60%的疾病控制率。基于如此

7、令人震惊的结果，FDA授予达拉菲尼突 破性疗法认定，用于 既往接受过至少一次含铂化疗方案的 BRAF V600E 突变阳性的晚期非 小细胞肺 癌患者。MET过表达MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相 关， 酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和 抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT等。大 约7%的NSCLC患者可出现MET的过表达。初步数据表明，克唑替尼治疗MET过表达 的非小细胞肺癌可有 33% 的反应率。 而对 于那些 MET 高度过表达的患者，反应率为 67%。KRAS基因突变KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从 而导致肿瘤的发生。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。腺 癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期 非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK在一项 随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼（selumeti nib

8、 ）联合化疗用于经治的KRAS 突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其 ORR（37%：0%）、 PFS（ 5.3个月：2.1 个月）、 OS（ 9.4个月：5.2个月）均有了长足的进步。HER-2基因突变HER-2 （又名ErbB2 ）和EGFR 样，也是ErbB受体家族四大成员之一。HER-2是 个增殖驱动，它在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变。在NSCLC中,HER-2 扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35% HER-2突变占1%-2%大咅B分出现HER-2基 因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。虽然在乳腺癌中，HER-2抑制剂 （如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）对于HER-2阳性的患者有效，但是这并不适 用于肺癌。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺 癌，结果差异并没有统计学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细 胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。RET易位RET基因可以与CCDC6 KIF5B , NCOA4和TRIM33等易位融合。这种现象可以在 1% 的腺癌患者中

9、发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到 7%-17%。 卡博替尼（caboza nti nib ）、凡德他尼（van deta nib ）、舒尼替尼（sun it in ib ）和普 纳替尼（ponatinib ）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对 于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈非尼（regorafenib ）和 lenvatinib 也是 RET 抑制剂。NTRK1 （神经营养酪氨酸激酶1型受体）基因融合NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA，从而促进细胞分化。 MRRIP-NTRK及CD74-NTRK1融合都可以导致结构性的TRKA激酶活性的改变，从而发 挥癌基因的作用。据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以 发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验阶段，如克唑替尼、ARRY-470 和来他替尼（lestaurtinib ）FGFR1 （成纤维生长因子受体1 ）扩增FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。13%- 25%的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。吸烟史FGFR1突变的危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。用FGFR 抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用 BGJ398 （一种广泛的 FGFR抑制剂）来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌，反应率为117%。DDR2（盘状死亡受体2 ）基因突变DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细 胞迁移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变。达沙替尼( dasatinib )是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现， 达沙替尼治疗 DDR2 突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗 DDR2 突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。PI3K信号通路异常PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、 PTEN基因功能的丧失都会引起PI3

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