药物制剂的稳定性

1、药物制剂的稳定性1. 概述1）药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控。2. 药物制剂稳定性研究的意义：为了科学地进行剂型设计；提高制剂质量； 保证用药安全与有效。3）化学动力学应用于药物制剂稳定性的研究，药物降解机理的研究；药物 降解速度的影响因素的研究；药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；防 止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究。4）、化学动力学中反应级数的概念：可以用来阐明反应物浓度与反应速度之间 的关系。大多数药物的降解反应可用零级、一级（或伪一级）反应进行处理。K :为反应速度常数，单位为时间的倒数。/9：为药物降解50%所需的时间（即半衰期）。1/2t0. 9：为药物降解10%所需的时间（即有效期）。2. 制剂中药物的化学降解途径1）水解水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有酯类（包括内酯） 和酰胺类（包括内酰胺）等。1. 酯类药物：含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易发生水解，生 成相应的醇和酸。盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表。由于酯类 药物水解产生酸性物质，会使溶液的pH下降，所以某些酯类药物灭菌后pH下降， 即提示我们可能有水

2、解发生。与酯类药物相同，内酯在碱性条件下很易水解开环，例如毛果芸香碱、华法林钠 均有内酯结构，易发生水解反应。（2）.酰胺类药物：酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸（有内酰胺结构的药 物，水解后易开环、失效），这类的药物主要有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、2）氧化：氧化也是药物降解主要途径。药物在催化剂、热或光等因素的影响下， 与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应。所以对于易氧化药物要特别注意光、 氧、金属离子对它们的影响。氧化作用与药物化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、毗唑酮类、噻嗪类药物 较易氧化。1. 酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分 子中都具有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成 棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色 素。2. 烯醇类药物分子中含有烯醇基的药物，极易氧化，维生素C （抗坏血酸） 是这类药物的代表。（3）其它类药物易发生氧化降解反应的药物还有：芳胺类（如磺胺嘧啶钠）， 毗唑酮类（如氨基比林、安乃近）和噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）等。3）其他反应1.异构化：异构化一般分为光学

3、异构化和几何异构化。 光学异构化又可分为外消旋化和差向异构化，如左旋肾上腺素具有生 理活性，水溶注解在pH2. 聚合：聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的反应，氨 苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成二聚物。3. 脱羧：在光、热、水分存在的条件下，对氨基水杨酸钠很易发生脱羧现象 生成间硝基酚，并可进一步氧化变色。3、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法1）处方因素药物制剂的处方组成比较复杂，除主药外，还加入了各种辅料，处 方组成对制剂的稳定性影响较大，1. pH值的影响：药液的pH值不仅影响药物的水解反应，而且影响药物的氧 化反应。许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH的催化，这种催化作用称为专属酸碱 催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。当pH值很低时，主要是酸催化。当pH值较高时，主要是碱催化。反应速度常数与pH关系的图形，称为pH一速度图，曲线最低点对应的pH值即 为pHm （该pH值条件下液体制剂中的药物最稳定）。在较高温度下求得的pHm， 一般也适用于室温条件。（2）广义酸碱催化：按照Br?nsted Lowry酸碱理论，受广义酸碱催

4、化的反 应称为广义酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、 枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱。（3）溶剂的影响：溶剂的介电常数与反应速度常数k的关系如下：lgk=lgk” ?/FONT kZAZB/此式表示介电常数对药物稳定性的影响，如果进攻离子与药物离子的电荷符号相 同采用介电常数低的溶剂如甘油、乙醇、丙二醇等，能够降低药物的水解速度怎 ，1/ /，lgk，k/）如巴比妥钠注射液常用60%丙二醇作溶剂。若进攻离子与药物离子的电荷符号相反（异号反应），采用介电常数低的溶剂不 能达到提高稳定性的目的（、，1/ /，lgk/，k/）。（4）离子强度的影响：离子强度对药物降解速度的影响可用下式说明：lgk=lgk0+1.02ZAZBVp根据上述方程式，相同电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受OH-催化降 解），加入盐（离子强度增大）会使反应速度增大（u/，lgk/，k/）。相反电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受H+催化降解），则离子强度 增加，降解反应速度降低（u/，lgk、，k）o药物是中性分子，则u/对k无影响。（5）表面活性剂的影响：溶液中加入表面活性剂

5、可能影响药物稳定性。一些易 水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，药物被增溶在胶束内部，形成了所 谓的“屏障”。（6）处方中辅料的影响：硬脂酸镁会加乙酰水杨酸的水解。聚乙二醇做基质会 促进氢化可的松软膏中药物的降解。2）环境因素（1）.温度的影响：温度升高，反应速度加快。根据Van t Hoff规则，温度 每升高10C ,反应速度约增加24倍。粗略估计温度对反应速度的影响。Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性 预测的主要理论依据。（2）.光线的影响：光是一种辐射能，波长较短的紫外线更易激发药物的氧化 反应，加速药物的降解。药物结构与光敏感性有一定关系，酚类和分子中有双键 的药物，对光比较敏感。（3）.空气（氧）的影响：空气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。对于 易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的最根本措施。一般在溶液中和容器窨内通 入惰性气体（如二氧化碳或氮气）。另一重要抗氧化措施是加入抗氧剂，常用的水溶性抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸钠 常适用于偏酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用于碱性药 液中（在偏酸性溶液中会析出硫的沉淀。

6、常用的油溶性抗氧剂有叔丁基对羟基茴 香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等。酒石酸、枸椽酸、磷酸等能明显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂。（4）.金属离子的影响：待微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用。避免制剂中金属离子的影响的措施：使用纯度较高的原辅料：操作过程 避免使用金属器具：加入金属螯合剂如依地酸二钠、枸椽酸、酒石酸、二巯 乙基甘氨酸等附加剂。5. 湿度和水分的影响：湿度和水分对于固体药物制剂稳定性的影响很大。减 少其影响的措施主要有：控制生产环境的相对湿度及物料的干燥程度， 采用密封性能好的包装材料及控制贮存环境的相对湿度。6. 包装材料的影响药品：包装材料的选用应考虑药物的稳定性，应以排除 光、湿度、空气等因素为目的，同时也要注意包装材料与药物制剂的相互作用。塑料的主要问题是：有透气性，可导致容器中的药物变质；有透湿性，导致药物 吸湿降解；有吸着性，药液中物质可被塑料吸着。3）药物制剂稳定化的其它方法（1）改进剂型与生产工艺制成固体剂型：制成微囊或包合物：采用直接压片或包衣工艺（2）制成稳定的衍生物 如易水解药物制成难溶性盐或难溶性酯，可以提高其稳 定性。（3

7、）.加入干燥剂及改善包装4、药物稳定性的试验方法 药物稳定性的试验的目的:为药品的生产、包装、 贮存、运输条件提供科学依据： 通过试验确定药品的有效期。1.影响因素试验（原料药及筛选处方，供试品一批）（1）.高温试验60C温度下放置10天，于第五、十天取样按稳定性重点考察项 目检测，若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。（2）.高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（75 5） %及（905） %条件下放置10天，于第五、十天取样检测。（3）.强光照射试验 供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500500） 1x 的条件下放置10天，于第五、十天取样检测。2 ）加速试验通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，原料药和 制剂均需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度（402）C， 相对湿度（755） %的条件下放置6个月。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4C8C ）内保存使用，此类药 物制剂的加速试验，可在温度（252）C、相对湿度（605） %的条件下进行， 时间为6个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、

8、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用 温度（302）C。相对施度（605） %的条件进行试验。3）长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，原料药与制剂均需进行长期试 验。取供试品3批，按市售包装，在温度（252）C、相对湿度（6010） % 的条件下放置12个月。6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据 用于申报生产，12个月以后，仍需继续考察，以确定药品的有效期。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度（62）C的条件下放置12个月， 在药品标签及说明书中均应指明在何种温度下保存，不得使用“室温”之类的名 词。4）经典恒温法：在实际研究工作中，采用经典恒温法，特别对于药物水溶液型 制剂，预测结果有一定的参考价值。经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式，应用Arrhenius公式可求出室温时的 降解反应速度常数K25，再由K25即可求得降解10%所需的时间，即有效期t 0.9 药物的贮藏条件可分为冷处保存、阴凉处或凉暗处保存、遮光保存等，其中冷处 系指2C10C :阴凉处系指不超过20C :凉暗处系指避光并不超过20C。相对湿度 均应保持在45%75%之间。

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