水系统GMP 实施指南

水系统GMP 实施指南目录目 录1 概述.12 定义、用途和法规要求.22.1 制药用水的定义、用途.22.1.1 中国制药用水的定义、水质要求和应用范围.22.1.2 国外制药用水的定义、水质要求和用途.42.1.3 中外药典的简要对比.62.1.4 制药用水的选择.82.2 GMP 对制药用水系统的要求.102.2.1 中国GMP 对制药用水系统的要求.102.2.2 国外GMP 对制药用水系统的要求.113 制药用水及蒸汽系统技术要求.133.1 纯化水制备系统.133.1.1 概述.133.1.2 主要组件简介.133.1.3 典型纯化水系统的设计过程概述.223.2 注射用水制备系统.263.2.1 概述.263.2.2 单效蒸馏水机.263.2.3 多效蒸馏水机.263.2.4 热压式蒸馏水机.343.3 纯蒸汽制备系统.363.3.1 概述.363.3.2 工作原理.363.3.3 用途.373.3.4 主要检测指标.373.3.5 设计要求、材质要求、表面处理等.383.4 储存分配系统.383.4.1 概要.383.4.2 系统设计.393.4.3 分配系统设计.393.4.4 建造材料.563.4.5 系统组件.583.4.6 有储罐和无储罐的注射用水系统比较.613.4.7 微生物控制设计考虑.623.4.8 连续的微生物控制.653.4.9 周期性消毒/灭菌.673.4.10 消毒/灭菌的系统设计.684 试运行和验证.714.1 法规要求和指南.714.2 通常的过程.714.2.1 关键概念.714.2.2 主要过程和工作主要内容.724.2.3 项目管理参考文献4.724.2.4 设计阶段参考文献4.734.2.5 设计确认.834.2.6 试运行和验证计划参考文献4.834.2.7 采购和建设参考文献4.84i目录水系统GMP 实施指南4.2.8 试运行和验证参考文献4.844.2.9 性能确认参考文献4.924.2.10 项目竣工和文件移交参考文献4.944.2.11 确认最终报告参考文献4.944.2.12 运行质量监视参考文献4.954.2.13 定期性能评估参考文献4.954.2.14 在整个生命期内维持确认状态参考文献4.965 常见问题讨论.1005.1 原水水质.1005.2 材质.1015.3 粗糙度.1015.4 电解抛光.1015.5 死角.1025.6 储罐液位计.1055.7 呼吸器和完整性测试.1055.8 在线过滤器的使用.1055.9 流量和循环流速.1055.10 在线备用循环泵.1065.11 循环温度.1065.12 电导率的在线测量和离线测量.1065.13 TOC 的测量方式.1065.14 消毒方式的选择.1075.14.1 使用化学品消毒：.1075.14.2 臭氧消毒：.1075.14.3 热消毒：.1075.14.4 初始消毒（环境温度系统）：.1085.15 储罐的周转（循环）率.1085.16 保证正压.1085.17 取样阀.1085.18 球阀的使用.1095.19 余氯的控制.1095.20 注射用水制备系统工作压力.1095.21 水系统压力容器安全.1095.22 如何看待注射用水降温再升温的流程.1096 附录.1126.1 水的化学与微生物基础知识.1126.1.1 物理和化学性质.1126.1.2 有机物和微生物.1146.1.4 微生物生长的控制参考文献5.1166.2 钝化.1196.2.1 钝化程序.1196.2.2 常用溶剂.1196.2.3 化学试剂的应用方法.1206.2.4 清洁和钝化检测.1206.2.5 改进的钝化程序参考文献5.1216.2.6 钝化的系统准备参考文献5.1256.2.7 钝化用的化学试剂的处理参考文献5.1256.2.8 文件参考文献5.126参考文献.127词汇表.128索引.130ii水系统GMP 实施指南配图索引配 图 索 引图 2-1 制药用途水的选择（USP32）.9图 2-2 ISPE 制药工艺用水质量决策树.10图 3-1 纯化水制备方法.13图 3-2 反渗透单元示意图.17图 3-3 典型的工艺流程图.25图 3-4 多效蒸馏水机工作原理图.27图 3-5 蒸发器分离原理图.28图 3-6 双管板防交叉污染示意图.29图 3-7 电抛光的原理示意图,.32图 3-8 分批罐再循环系统.43图 3-9 有限的使用点分支的/单向的方式.44图 3-10 平行环路,单个罐.45图 3-11 热储存,热分配.46图 3-12 常温储存和常温分配.47图 3-13 臭氧处理的储存和分配.48图 3-14 热储存,冷却与再加热.49图 3-15 热储存,自限制分配.50图 3-16 单个使用点,蒸汽消毒.51图 3-17 安装在次环路上的使用点.52图 3-18 多个分支使用点的换热器.53图 3-19 无储罐常温分配.61图 4.1 一个制药用水系统的确认生命期。参考文献4.72图 4.2 直接影响系统的V 型图.74图 4-3 表达产品水关键参数各个概念的关系。.83图 4-3 产品水的关键参数.83图 5-1 原水与制药用水.101图 5-2 流程图一.110图 5-3 流程图二.111iii表格索引水系统GMP 实施指南表 格 索 引表 2-1 制药用水应用范围：.2表 2-2 中国药典2010 版纯化水和注射用水检验项目.3表 2-3 为欧盟药典6.7 对制药用水的一些要求.4表 2-4 纯化水温度-电导率要求表.4表 2-5 注射用水温度-电导率要求表.5表 2-6 USP32 对纯化水和注射用水的要求.6表 2-7USP32 对纯化水和注射用水的电导率要求.6表 2-8 纯化水检测指标中外药典对比简表.6表 2-9 CP2010 和 EP 的电导率标准.7表 2-10 注射用水检测指标各国药典对比简表.8表 3-1 典型RO 膜操作参数表.18表 3-2 多效蒸馏水机标准.33表 3-3 储存和分配选项的比较.54表 3-4 水系统设计和安装关键因素的相对比较.56表 3-5 系统部件比较.60表 3-6 比较注射水系统:有储罐和无储罐.62表 3-7 比较储存和分配控制微生物的系统设计.69表 4-1 用于确定关键组件的表格.78表 4-2 单体设备典型监控取样.92表 4-3 维护.97表 4-4 改造.98表 4-5 设计变更.98表 6-1 各种离子每毫克/升相当的电导率（25）.113iv水系统GMP 实施指南1 概述1 概述水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料，用做药品的成份、溶剂、稀释剂等。制药用水作为制药原料，各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水，并要求定期检测。水极易滋生微生物并助其生长，微生物指标是其最重要的质量指标，在水系统设计，安装，验证，运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。水是良好的溶剂、尤其是与自然界失去平衡的纯化水和注射用水，具有极强的溶解能力和极少的杂质，广泛用于制药设备和系统的清洗。鉴于水在制药工业中的既作为原料又作为清洗剂，各国药典对制药用水的质量标准，用途都有明确的定义和要求；各个国家和组织的GMP 将制药用水的生产和储存分配系统视为制药生产的关键系统，对其设计，安装，验证，运行和维护等提出明确要求。在指南第二章将具体介绍我国和其他国家药典和GMP 对制药用水的要求。我国幅员辽阔，各地水质不同，季节的变化也会导致水质的巨大变化，我国制药企业使用的最初原料水未必常年符合饮用水的标准要求，需将其依次处理成饮用水，纯化水，注射用水等制药用水，适合不同的工艺需求。在指南第三章中将介绍制药用水处理的各种技术，工艺和设备。制药生产中其它原料、辅料、包装材料是按批检验和释放的，而作为原料的制药用水（饮用水，纯化水或注射用水）通常是通过管道连续流出的，随时取用的，其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到。通常是先使用到产品中，若干天后才能知道其微生物指标是否合格，为保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的，即水系统生产质量的稳定性和一致性是各国药品监管部门和制药企业共同关注的重大问题。各国GMP 对水系统的设计和验证有严格要求，第四章将介绍水系统的设计和验证。在水系统的设计、验证和运行过程中，制药企业、药监部门都遇到各种各样的疑问、问题和争议，我们参照国际组织尤其是ISPE（国际制药工程协会）的指南和工程实践，在第五章对常见问题进行了讨论。第六章介绍一些关于水的化学和微生物知识以及水系统的钝化技术。12 定义、用途和法规要求水系统GMP 实施指南2 定义、用途和法规要求2.1 制药用水的定义、用途制药用水通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。对制药用水的定义和用途，通常以药典为准。各国药典对制药用水通常有不同的定义、不同的用途规定。2.1.1 中国制药用水的定义、水质要求和应用范围【法规要求】在药品生产质量管理规范2010 修订版通则和附录中有如下要求：药品生产质量管理规范2010 修订版：第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。附录 1 第五十条 无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B 级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。附录2：原料药 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。附录 5：中药制剂 第三十三条 中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。在中国药典2010 版附录中，有以下几种制药用水的定义和应用范围：饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。表 2-1 制药用水应用范围：类 别应 用 范 围2水系统GMP 实施指南2 定义、用途和法规要求药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。饮用水中国药典同时说明，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。纯化水纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等注射用水灭菌注射注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。用水制药工艺用水的质量标准在中国药典2010 版中，规定纯化水检查项目包括酸碱度；硝酸盐；亚硝酸盐；氨；电导率；总有机碳；易氧化物；不挥发物；重金属；微生物限度，其中总有机碳和易氧化物两项可选做一项。与2005 版相比，增加了电导率和总有机碳的要求，取消了氯化物、硫酸盐与钙盐的检验项目。在中国药典2010 版中，规定注射用水检查pH 值；氨；硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属；细菌内毒素；微生物限度。与2005 版相比，增加了电