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第八篇抗恶性肿瘤药物和影响免疫

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1、第八篇、抗恶性肿瘤药与影响免疫功能药物药理AntineoplasticAgents概述 introduction细胞增殖周期的概念增殖细胞群：M期，G1期，S期和G2期。 l2抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类（P496）l周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素。l周期特异性药物（cellcyclespecificagents）作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物：紫杉醇常见不良反应l骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝肾损害、致畸胎等。l第五节影响核酸生物合成的药物l又称抗代谢药（Antimetalotites）(P498)l定义：化学结构与正常机体代谢物质相似，能够与代谢物竞争酶系统，从而发挥特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。l共性：干扰DNA合成，主要作用于S期，属周期特异性药物l也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，使进入S期细胞减少，降低肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性，称之为自限作

2、用。l瘤细胞可改变代谢途径，对抗代谢药产生耐药性。l选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。l甲氨喋呤（methotrexate,MTX，P499）药理作用化学结构与叶酸相似，称为抗叶酸药影响DNA合成dUMP叶酸FH2FH45,10甲撑FH4dTMPMTXDNA干扰RNA和蛋白质的生物合成，有自限作用 FH2还原酶（）用途l儿童急性白血病l绒毛膜上皮癌l牛皮癣不良反应l骨髓抑制l胃肠道不良反应l救援疗法：为减少MTX的毒性，有人主张对某些肿瘤在肿瘤区动脉给予MTX，然后im甲酰四氢叶酸，可提高疗效，减少不良反应，称为救援疗法。l氟脲嘧啶（fluorouracil,5-FU，P499）作用：抗嘧啶药(口服吸收不规则，静脉给药)dUMP5-FU5-F-dUMPdTMPDNA5-FU5-FUR掺入RNA干扰蛋白质合成（5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸）脱氧胸苷酸合成酶应用：抗癌谱广，对多种肿瘤有效l消化道癌症和乳腺癌（疗效较好）l卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤（有一定疗效）l巯嘌呤（mercaptopurine,6-MP，P499）药理作用：嘌呤拮抗剂HGPR

3、T（）肌苷酸6-MPT-IMP腺苷酸鸟苷酸T-IMP:硫代肌苷酸HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶DNA代谢肝6-MP硫尿酸（无活性）黄嘌呤氧化酶（）别嘌呤醇l别嘌呤醇可阻碍6-MP在肝内的代谢，从而提高6-MP的疗效与毒理，二者合用时应注意减量。应用：儿童急性淋巴性白血病（疗效较好）绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎（有一定疗效）l羟基脲（Hydroxyurea,HU，P501）作用：可口服，S 期核糖胞苷酸核糖核苷酸还原酶HU脱氧胞苷酸DNA（）用途：l黑色素瘤慢性髓性白血病（疗效较好）l头颈部癌、肺癌、宫颈癌（有一定疗效）不良反应：l骨髓抑制（巨幼红细胞贫血）l胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）l致畸，肾功能不佳者慎用l阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c，P501）作用：抗嘧啶药（口服易破坏）掺入DNA干扰DNA复制细胞死亡脱氧胞苷激酶（二磷酸胞苷三磷酸胞苷）多聚酶（）Ara-CDP/Ara-CTPAra-C脱氧核糖核苷酸DNAAra-C用途：急性粒细胞白血病（缓解急性粒细胞性白血病单独应用最有效药物）单核细胞白血病，实体瘤疗效不佳。l1烷化剂（alkylating agents）（P

4、491）定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。第六节直接破坏DNA并阻止其复制的药物典型的烷化剂：氮芥，环磷酰胺 CH2CH2Cll共同化学结构： R-N CH2CH2Cll氯乙胺基经环化形成乙撑亚胺离子，具高度抗癌活性： RNCH2CH2Cl RNCH2CH2 + Cl+CH2 RN+CH2l环磷酰胺Cyclophosphamide,CTXl口服吸收良好作用与用途：l抗癌作用强、抗癌谱广，对多种肿瘤有效。l恶性淋巴溜（疗效显著）l多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌（有效）代谢活化 CTX 醛磷酰胺磷酰胺氮芥 DNA烷化交叉联结肝微粒体酶（氧化裂环）（癌组织内）分解p450不良反应：l消化系统反应l脱发率高于其他药物l造血系统反应（骨髓抑制）l化学性膀胱炎l噻替哌Thio-TEPA特点：l选择性高l抗癌谱广l主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱瘤l主要不良反应为骨髓抑制。 l马利兰（白消安）（Myleran,buzulfan）特点：l主要用于慢

5、性粒细胞性白血病l对急性白血病无效l对其他肿瘤作用不明显l对骨髓有抑制作用丝裂霉素（mifomycin）一般静脉给药l作用与用途：抗癌谱较广，选择性不高用于子宫颈癌（与博来霉素、长春新碱合用）胃、胰腺和肺癌（与阿霉素、5-FU合用）慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤l3、抗癌抗生素类（P506）不良反应：l毒性较大l胃肠道反应l肾脏毒性和间质性肺炎l迟发的骨髓抑制博来霉素bleomycinl作用：主要用于磷状上皮癌（头颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）淋巴瘤和睾丸癌、卵巢癌银屑病和寻常疣l不良反应：过敏性休克样反应、发烧间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）造血系统影响很少多柔比星（doxorubicin）,又称阿霉素（adriamycin）.P509l作用：抗癌谱较广主要用于急性白血病和淋巴瘤实体瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（显效）子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、头颈部癌（有效）不良反应：l骨髓抑制l心脏毒性较柔红霉素轻影响蛋白质合成的药物天然产物及其衍生物l长春碱l紫杉醇l喜树碱应用与联合应用抗肿瘤药物的基本原则1、从细胞增殖动力学出发进行设计将作用于不同时相的药物合用，在多个环节上杀灭瘤细胞交替应用周期特异性和非周期特异性药物2、从抗肿瘤药物的抗肿瘤机制出发进行设计3、从降低药物的毒性出发进行设计4、从抗瘤谱出发进行设计5、给药方法的设计

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