第八篇 抗恶性肿瘤药物和影响免疫
第八篇、抗恶性肿瘤药与影响免疫功能药物药理AntineoplasticAgents概述 introduction细胞增殖周期的概念增殖细胞群:M期,G1期,S期和G2期。 l2抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类(P496)l周期非特异性药物(cellcyclenon-specificagents)烷化剂:氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素:丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素。l周期特异性药物(cellcyclespecificagents)作用于S期药物:羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的药物:长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物:紫杉醇常见不良反应l骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝肾损害、致畸胎等。l第五节影响核酸生物合成的药物l又称抗代谢药(Antimetalotites)(P498)l定义:化学结构与正常机体代谢物质相似,能够与代谢物竞争酶系统,从而发挥特异性对抗作用,干扰核酸合成,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。l共性:干扰DNA合成,主要作用于S期,属周期特异性药物l也能抑制RNA合成,从而抑制蛋白质合成,使进入S期细胞减少,降低肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性,称之为自限作用。l瘤细胞可改变代谢途径,对抗代谢药产生耐药性。l选择性不高,多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。l甲氨喋呤(methotrexate,MTX,P499)药理作用化学结构与叶酸相似,称为抗叶酸药影响DNA合成dUMP叶酸FH2FH45,10甲撑FH4dTMPMTXDNA干扰RNA和蛋白质的生物合成,有自限作用 FH2还原酶()用途l儿童急性白血病l绒毛膜上皮癌l牛皮癣不良反应l骨髓抑制l胃肠道不良反应l救援疗法:为减少MTX的毒性,有人主张对某些肿瘤在肿瘤区动脉给予MTX,然后im甲酰四氢叶酸,可提高疗效,减少不良反应,称为救援疗法。l氟脲嘧啶(fluorouracil,5-FU,P499)作用:抗嘧啶药(口服吸收不规则,静脉给药)dUMP5-FU5-F-dUMPdTMPDNA5-FU5-FUR掺入RNA干扰蛋白质合成(5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸)脱氧胸苷酸合成酶应用:抗癌谱广,对多种肿瘤有效l消化道癌症和乳腺癌(疗效较好)l卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤(有一定疗效)l巯嘌呤(mercaptopurine,6-MP,P499)药理作用:嘌呤拮抗剂HGPRT()肌苷酸6-MPT-IMP腺苷酸鸟苷酸T-IMP:硫代肌苷酸HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶DNA代谢肝6-MP硫尿酸(无活性)黄嘌呤氧化酶()别嘌呤醇l别嘌呤醇可阻碍6-MP在肝内的代谢,从而提高6-MP的疗效与毒理,二者合用时应注意减量。应用:儿童急性淋巴性白血病(疗效较好)绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎(有一定疗效)l羟基脲(Hydroxyurea,HU,P501)作用:可口服,S 期核糖胞苷酸核糖核苷酸还原酶HU脱氧胞苷酸DNA()用途:l黑色素瘤 慢性髓性白血病(疗效较好)l头颈部癌、肺癌、宫颈癌(有一定疗效)不良反应:l骨髓抑制(巨幼红细胞贫血)l胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)l致畸,肾功能不佳者慎用l阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-c,P501)作用:抗嘧啶药(口服易破坏)掺入DNA干扰DNA复制细胞死亡脱氧胞苷激酶(二磷酸胞苷三磷酸胞苷)多聚酶()Ara-CDP/Ara-CTPAra-C脱氧核糖核苷酸DNAAra-C用途:急性粒细胞白血病(缓解急性粒细胞性白血病单独应用最有效药物)单核细胞白血病,实体瘤疗效不佳。l1烷化剂(alkylating agents)(P491) 定义:分子中具有活泼的烷化基团,能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用,以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。第六节直接破坏DNA并阻止其复制的药物典型的烷化剂:氮芥,环磷酰胺 CH2CH2Cll共同化学结构: R-N CH2CH2Cll氯乙胺基经环化形成乙撑亚胺离子,具高度抗癌活性: RNCH2CH2Cl RNCH2CH2 + Cl+CH2 RN+CH2l环磷酰胺Cyclophosphamide,CTXl口服吸收良好作用与用途:l抗癌作用强、抗癌谱广,对多种肿瘤有效。l恶性淋巴溜(疗效显著)l多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌(有效)代谢活化 CTX 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 DNA烷化交叉联结肝微粒体酶(氧化裂环)(癌组织内)分解p450不良反应:l消化系统反应l脱发率高于其他药物l造血系统反应(骨髓抑制)l化学性膀胱炎l噻替哌Thio-TEPA特点:l选择性高l抗癌谱广l主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱瘤l主要不良反应为骨髓抑制。 l马利兰(白消安)(Myleran,buzulfan) 特点:l主要用于慢性粒细胞性白血病l对急性白血病无效l对其他肿瘤作用不明显l对骨髓有抑制作用 丝裂霉素(mifomycin)一般静脉给药l作用与用途:抗癌谱较广,选择性不高用于子宫颈癌(与博来霉素、长春新碱合用)胃、胰腺和肺癌(与阿霉素、5-FU合用)慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤l3、抗癌抗生素类(P506)不良反应:l毒性较大l胃肠道反应l肾脏毒性和间质性肺炎l迟发的骨髓抑制博来霉素bleomycinl作用:主要用于磷状上皮癌(头颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等)淋巴瘤和睾丸癌、卵巢癌银屑病和寻常疣l不良反应:过敏性休克样反应、发烧间质性肺炎、肺纤维化(少而严重)造血系统影响很少多柔比星(doxorubicin),又称阿霉素(adriamycin).P509l作用:抗癌谱较广主要用于急性白血病和淋巴瘤实体瘤:乳癌、肺癌、骨肉瘤(显效)子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、头颈部癌(有效)不良反应:l骨髓抑制l心脏毒性较柔红霉素轻影响蛋白质合成的药物天然产物及其衍生物l长春碱l紫杉醇l喜树碱应用与联合应用抗肿瘤药物的基本原则1、从细胞增殖动力学出发进行设计将作用于不同时相的药物合用,在多个环节上杀灭瘤细胞交替应用周期特异性和非周期特异性药物2、从抗肿瘤药物的抗肿瘤机制出发进行设计3、从降低药物的毒性出发进行设计4、从抗瘤谱出发进行设计5、给药方法的设计