经导管肝动脉栓塞和肝动脉灌注化疗栓塞在原发性肝癌介入治疗中的临床应用进展

1、经导管肝动脉栓塞(TAE)和肝动脉灌注化疗栓塞(TACE)在原发性肝癌介入治疗中的临床应用进展摘要：原发性肝癌（PLC）是源于肝细胞和肝内胆管细胞的一种恶性肿瘤，可分为肝细胞癌和肝内胆管细胞癌，引起原发性肝癌的病因主要有病毒感染，尤其是乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎，其次是肝硬化和黄曲霉素等。就诊的PLC患者中，有30%40%患者处于早期，可以通过手术切除治疗，而60%左右患者就诊时已处于中晚期，故无法通过手术来做根治性治疗。无法手术治疗的PLC患者可以选择介入治疗。经导管肝动脉栓塞(TAE)和肝动脉灌注化疗栓塞(TACE)是PLC常用介入治疗方法，TAE是通过导管将栓塞剂选择性注入肿瘤血管和肿瘤供血动脉，阻断肿瘤供血，封闭肿瘤血管床，从而抑制肿瘤生长。而TACE术一方面阻断肿瘤血供，同时在肿瘤局部聚集高浓度化疗药物，对肿瘤细胞发挥双重杀伤作用，适应症较广、创伤较小、可重复性强、疗效较好等优势，对不能手术切除的中晚期肝癌患者，TACE应为非手术治疗首选方法。本文对近年来TAE、TACE 治疗PLC的临床研究进行文献回顾，现综述如下。1 原发性肝癌研究现状1.1 流行病学调查原发性肝癌（

2、Primary Liver Cancer，PLC）是世界范围内常见恶性肿瘤，具有恶性程度高、侵袭性强及预后差等特点。PLC死亡率高，其中肝细胞癌占PLC总数的90%以上，在消化系统恶性肿瘤中发病率仅次于胃癌和食管。有数据显示，所有年龄组PLC患者的特定年龄发病率均有所下降， 发病率从40岁起迅速上升，在80-84岁达到高峰1。全球范围PLC发病率呈上升趋势，我国每年大约有11万人死于该病，占世界PLC死亡人数的45%，位居恶性肿瘤第二位2。PLC可发生于任何年龄，4050岁范围内人群发病率最高，男性明显高于女性，低发区多见于中老年人群。1.2 发病原因PLC的致病原因主要有以下几点：病毒性肝炎和肝硬化。乙肝病毒和丙肝病毒感染是肝细胞肝癌最危险致病因素，肝炎导致肝细胞反复损伤及再生，使其对其他致癌因素的敏感性增强。乙肝病毒DNA整合到肝细胞基因组中可激活癌基因，乙肝病毒翻译终产物X蛋白具有反式激活能力，它能干扰体细胞DNA修复，进而增加癌变机会3。黄曲霉毒素。除乙肝病毒以外，黄曲霉毒素暴露是PLC高发的危险因素。动物实验表明，黄曲霉毒可使肝细胞出血或坏死，干扰遗传物质的合成，能够使多种动

3、物致癌4。该物质首先能够使肝细胞坏死，形成肝细胞增生灶和结节，最终使增生的嗜碱性或嗜酸性粒细胞发生癌变。目前缺乏黄曲霉毒素导致人类致癌的直接证据，但有研究发现，肝癌发病率下降与减少黄曲霉毒素摄入量有关。其他因素。PLC的发生与周围环境也存在紧密联系。沟塘水是肝癌危险因素，饮用塘水、灌溉水的群体肝癌发病率高于浅井水或深井水饮用者，主要与沟塘水受污染严重有关，污水中含有酚类化合物、氯化物及有机物质等化学物质，长期吸收此类物质即可致癌；另外，吸烟、吃腌制食物也会增加PLC发生风险5。另外，肝癌死亡率还与环境硒含量成负相关。长期吸烟、饮酒等也可增加肝癌发生风险。1.3 治疗方法PLC治疗方法有手术治疗和非手术治疗。手术治疗包括手术切除、肝移植，一般肝脏占位、肝癌体积较小，剩余肝功能足够的肝癌患者，可以采取切除疗法，若肝功能不理想，则选择肝移植6。早中期肝癌患者一般采取以手术切除为主的综合治疗，包括腹腔镜下肝癌切除、开腹肝癌切除。早期发现、早期切除是提高患者生存率的关键。肝癌切除后复发率较高，术后复发率高达22.44%，因此需密切随访,手术切缘有残留、包膜不完整 、血管侵犯、肝硬化及肿瘤直径等是

4、影响术后复发的主要因素7。非手术治疗方法有射频消融、微波消融治疗、化疗及放疗、介入栓塞等。晚期多已丧失手术机会，尤其合并肝内转移或身体条件较差者，无法接受手术治疗，可以通过介入治疗、微波射频等方法，减慢肿瘤生长、延长生命8。肝功能不理想、癌灶体积较小或位置比较深的患者，可以采取射频消融或微波消融治疗。PLC对现有化疗药物敏感度低，如铂类药物如顺铂、蒽环类药物阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、氟尿嘧啶及其衍生物等。2 介入治疗2.1 介入治疗方法分类介入治疗是目前公认肝癌非手术治疗最常用方法之一。PLC的介入治疗方法有很多种，根据不同治疗途径可分为包括经血管介入栓塞治疗，经皮穿刺实体肿瘤进行局部消融，以及在实体肿瘤内种植放射性粒子。血管内介入疗法是原发性肝癌治疗方法中的一种重要方式，应用较多的是选择性肝动脉灌注(TAI)、经导管肝动脉栓塞(TAE)及肝动脉灌注化疗栓塞(TACE)等。患者体质各不相同，在选择治疗方案时，需要在保护人体正常器官不受损伤的前提下考虑。魏秋良等9通过（TACE)介入微创治疗中晚期PLC，经2次治疗后，完全缓解率高达59.09%，血清白蛋白、总胆汁酸、总蛋白和碱性磷酸

5、酶水平均显著下降，1年后总生存率为81.81%。在TAI中，导管插入患者肿瘤部位的肝动脉，并注入化疗所需的生物制剂和药物。在提高患者免疫力的基础上，实现了肿瘤的局部化疗，但单纯TAI治疗效果并不理想，适合于失去最佳手术时机的患者。TAE和TACE都是于数字减影血管造影引导之下开展栓塞治疗，将超液化碘油和化疗药物混入乳剂中，阻断肝脏的血液供应，进而阻断肝癌细胞的血液供应，导致肝癌细胞因缺血而坏死，具有创伤小、治疗效果佳等优势，是不可切除肝癌患者的首选治疗方法。TACE 和 TAE 均能较好的抑制肿瘤生长，TACE在供血动脉栓塞的同时，给予局部灌注化学治疗，但二者谁起主导作用并不清楚10。肝动脉灌注化疗可有效、安全的减少肝癌根治术后肝内复发，提高肝癌患者的远期生存率11。2.1 血管介入治疗的解剖学基础正常肝脏的血供25来自于肝动脉，75来自于门静脉，而肝癌的血供主要来源于肝动脉，只有5%10%的血供来自动脉，这为PLC血管介入治疗提供了解剖学基础，只要阻断肝动脉血流，可使肿瘤缺血坏死，进而达到治疗作用12。大量血管造影临床材料表明直径2cm的PLC除少数弥漫型或硬化小结节型外，均为肝动脉

6、供血的多血供型，故行肝动脉结扎或栓塞可引起大部分多血供肿瘤的瘤体缺血坏死。2.2 TAE、TACE在PLC临床治疗中的应用2.2.1 TAE、TACE介绍TAE和TACE已成为不可切除肝癌非手术治疗的首选方法，对小肝癌的治疗效果与手术切除相当。TAE是选择性经导管向肿瘤供血动脉内注入栓塞剂，阻断肿瘤供血，抑制肿瘤生长的一种方法。常用的栓塞剂有海藻酸钠微球、明胶海绵、超液化碘油等。而TACE是一种通过插管同时给予化疗药物和栓塞剂的肝癌治疗方法，它使肝癌组织选择性缺血坏死，栓塞剂携带的化疗药物缓慢释放，达到长期化疗目的。TACE用于灌注的药物有氟尿啼唆、顺铀、表阿霉素、平阳霉素等，一般需要一种或多种化疗药物与碘化油混合进行灌注栓塞。TACE结合了肝动脉灌注和肝动脉栓塞的优点，已成为肝癌介入治疗的常用方法之一，TACE还可以与其他治疗方法联合应用。研究表明，TACE联合放疗能显著提高患者的生存率，延长患者的生存时间，降低复发率和不良反应发生率13。Yuju Luo等14研究发现， 用TACE加高强度聚焦超声治疗PLC，整体缓解率较高，对正常肝组织损伤小，可充分杀伤肿瘤细胞，减少术后局部复发转

7、移率，不良反应较少。2.2.2 TAE、TACE疗效TAE、TACE操作简单，创伤小，可重复进行，大龄患者也可实施，且费用低。研究表明，PLC患者经TAE、TACE治疗，能有效提高1年生存率，且术后复发率明显降低，有助于延长患者生存期。TACE术栓塞治疗和局部化疗的结合，因此在减少肿瘤血供方面效果更好，能够促进肝癌组织缺血、坏死进程。超液化碘油注入肝动脉后，可在肝窦内沉积，多沉积于肝动脉供血区。癌细胞在高浓度化疗药物的作用下缓慢释放，有有助于降低药物毒副作用。栓塞术后肝癌组织缺血缺氧，化疗敏感性增加，肿瘤血管栓塞可减少化疗药物被血液冲走，进而延长药物作用时间，对肝癌细胞具有持久有效的杀伤作用。TAE、TACE对PLC的疗效存在争议。有研究认为，在治疗PLC远期疗效的比较中，TAE与TACE治疗生存率相似，但在肝脏储备功能严重低下时的远期治疗生存率中，TACE效果明显优于TAE，整体而言TACE在PLC治疗领域具有一定优势15。而李成业等研究发现TAE、TACE均能有效治疗PLC，且两者疗效相当，与TACE比较，TAE能够减少介入治疗次数，避免化疗药物对于肝脏的损伤16。杨艳彬等17比较

8、了TAE、TACE治疗PLC的疗效，发现TACE术能有效延长患者生存期限，但与TAE相比无显著差异，TACE治疗组不良反应发生率（11.86%）显著低于TAE组（26.83%），说明TAE、TACE治疗PLC效果相当，但TACE安全性高。姜永继等18采用TACE术治疗PLC，发现1年、2年和3年的生存率高于TAE治疗组，且生存质量评分优于对照组，提示TACE术治疗PLC，整体疗效优于TAE术，更有助于改善患者生存质量。TACE对体积较小的肝癌有良好的治疗效果。宋宾等19将TACE术联合射频消融治疗小肝癌，患者所有病灶经治疗全部消融，术后并发症发生率为14.5%，对症治疗后均好转。肝癌内部血管粗细不均匀，平滑肌不发达，血流缓慢，且内膜受损，由此形成的肿瘤血管虹吸现象是栓塞剂促使血管栓塞的主要原因。武中林等20比较了TAE与TACE在中晚期PLC治疗中的疗效，发现两组治疗后3年生存率比较无显著差异，当肿瘤直径10cm时，TACE组3年生存率为27.8%，而TAE组3年生存率为0，说明TAE与TACE对PLC的远期疗效相当，但肿瘤体积过大时，TACE术疗效优于TAE，这主要与TACE术在栓塞

9、基础上结合化疗有关。2.2.3 TAE、TACE适应症和禁忌症适应症：肝脏储备功能良好、没有门静脉主干癌栓是TAE、TACE治疗PLC的基本条件。IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分级Child-PughA或B级，ECOG评分02分；多发结节型肝癌；门静脉主干未完全阻塞，或动脉与门静脉间的代偿性侧支血管形成；肝肿瘤破裂出血或门静脉高压出血；手术切除后，DSA造影发现残癌或复发灶者。禁忌症：该治疗方法无绝对禁忌症，一般认为以下情况不适于TAE或TACE：门脉主干癌栓，无明显门脉侧支形成；严重肝肾功能不全、门脉高压、食管胃静脉曲张，有破裂出血的危险，肝储备功能较差或重度肝硬；下腔静脉癌栓，肿瘤体积肝脏整体体积的70%；患者血清胆红素大于50mol/L，凝血酶原时间正常值的2倍，血浆白蛋白25g/L，大量腹水，血清转氨酶明显升高，伴有明显黄疸；严重肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘，不易栓塞封堵；病理类型为弥漫型少血供型肝癌、胆管细胞型肝癌、低分化或未分化型肝细胞癌、硬化型肝癌等。2.2.4 TAE、TACE术后并发症及不足上腹部肝区疼痛、发热、恶心、呕吐等是TAE、TACE常见并发症21。肝区疼痛与栓塞后供血突然减少及癌灶缺血坏死再次出血导致的肝脏被摸张力增高有关。发热多由癌灶缺血坏死后产生的内源性致热原所致，一般可在12周内自行缓解。另外，TAE、TACE术后，PLC患者谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）水平升高，出现可逆性肝功能损伤，这主要由肝细胞受损变性所致，可在术后2周内恢复正常。上消化道出血是PLC介入治疗严重并发症；肾功能损害、局部血肿等其他并发症经对症治疗可恢复正常。TAE、TACE治疗的不足之处在于肿瘤不完全坏死，因此需要多次治疗，多次治疗可导致肝脏功能失代偿。肿瘤不完全坏死主要与PLC供血特征有关。PLC病灶中央为动脉供血，而周围为门静脉供血，栓塞后容易产生肝动脉一门静脉交通支，因此TACE术效果欠佳。针对该问题，可通过门静脉化疗栓塞进行解决，但目前该方面研究内容较少，还需开展进一步研

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