药物的杂质检查1.ppt

第三章 药物的杂质检查,基本要求,第二节 一般杂质的检查方法,第三节 特殊杂质的检查方法,返回主目录,第一节 概述,练习与思考,基本要求,一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算 二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理 三、了解热分析在药物分析中的应用返 回,一、药物的纯度要求 1．药物纯度的概念：药物的纯度是指药物的纯洁程度 2. 药物纯度的要求是不断提高： 例如：度冷丁1948年收入BP，1970年经GC分离鉴定出两种 无效异构体（Ⅱ）和（Ⅲ），有时高达20%～30% 再如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水酸酐、乙酰水杨酰水 杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用第一节 概述,3．药物纯度的评价： 应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等 作为一个有联系的整体来评价药物的纯度二、杂质的来源与种类 了解药物中的杂质的来源和种类，可制定出检查的项目和方法,杂质的概念 药物中存在的无治疗作用，影响药物的疗效和稳 定性，甚至对人体健康有害的物质，称为药物的杂质一）杂质的来源 有两个方面：一是在生产过程中引入；二是在贮藏过程中引入1. 生产过程中引入的杂质 主要指药物在合成过程中，未反应的原料、中间体和副产物,例如：药用NaCl的Br-、I-、SO42-、K+、Ca2+、Mg2+、Fe3+ ASA中的SA；地西泮中的去甲安定；吗啡中的罂粟碱,再如制剂中生成的杂质：ASA片、栓剂中SA的检查；盐酸普鲁 卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨 基乙醇的检查。

生产过程中残留有机溶剂、酸性或碱性杂质的检查 药物中无效、低效异构体或晶型的检查 例如：无味氯霉素存在A、B晶型，其中B为有效，A为低效 苯甲咪唑有A，B，C三种晶型；20%；40%～60%；90%,,2.贮藏过程引入的杂质 主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、氧化、 异构化、晶型转化、聚合等变化，而产生的有关杂质 如：ASA水解生成SA和醋酸；阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸； 麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物二）杂质的种类与分类 按杂质的来源分为一般杂质和特殊杂质；按性质可分为信 号杂质和有害杂质一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在 多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质特殊杂质是指 在个别药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质信号杂质一 般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，氯化物、 硫酸盐等就属于信号杂质有害杂质，如重金属、砷盐、氰化 物等，对人体有害，在药品标准中必须严格控制三、杂质的限量检查,1．杂质限量的概念 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量通常 用百分之几或百万分之几（ppm）来表示2．杂质限量的计算 杂质限量的计算公式： 杂质限量 = 杂质的最大允许量÷供试品的量×100% = 标准液浓度×体积÷供试品的量×100% L（%） = C×V/S×100% 例1．对乙酰基酚中的氯化物的检查： 已知：S = 2.0g×25/100；C = 10μg/ml；V = 5.0ml 求： L = ？ 解： L = C×V/S×100% = 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%,例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C = 5×10-6×4.0/10×10-6 = 2.0(ml) 例3．葡萄糖中砷盐的检查： 已知：V = 2.0ml；C = 1μg/ml；L = 0.0004% 求： S = ？ 解： S = C×V / L = 1×10-6×2.0/4×10-6 = 0.5( g ),,例4．磷酸可待因中吗啡的检查： 已知：V = 5.0ml；C = 0.02 mg/ml；S = 0.1g 求： L = ？ 解： L = C×V / S = 5.0×0.02/0.1×1000 ×100% = 0.1% 注意点 ①单位一致 ②稀释倍数 ③表示方法（%，mmp）,返 回,第二节 一般杂质的检查方法,一、氯化物的检查 1．原理：是利用氯化物在硝酸性溶液中与硝酸银试液作用， 生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶 液在相同条件下生成的氯化银混浊液比较，以判断 供试品中氯化物是否超过限量。

Cl- + Ag+ AgCl,,,2．条件： [Cl-] 0.05mg～0.08mg/50ml, 即相当于标准 氯化钠溶液5ml～8ml 酸度 稀硝酸10ml/50ml 温度 30～40℃,3．干扰的排除 （1）供试品液混浊：可用含硝酸的蒸馏水洗净氯纸中氯化物 后过滤来消除混浊对氯化物检查的干扰2）供试品有色： 可采用内消色法，按中国药典附录规定的方法处理供试品,,+ AgNO3,放置10min,澄清溶液,,+标准NaCl,+水,对照溶液,供试品,,+ AgNO3,+水,供试品溶液,,,二、硫酸盐检查法 1．原理 是利用SO42-在盐酸酸性溶液中与氯化钡试液作用， 生成硫酸钡的白色浑浊液，与一定量标准硫酸钾溶液 在相同条件下生成的硫酸钡浑浊液比较，以判断供试 品中硫酸盐是否超过限量2．条件： [SO42-] 0.1mg～0.5mg/50ml, 即相当于标准 硫酸钾溶液1～5ml 酸 度 稀盐酸2ml/50ml 3．干扰的排除 供试品有色：可采用内消色法三、铁盐检查法 （一）硫氰酸盐法 1．原理 Fe3+ + 6SCN- {Fe(SCN)6-]3- 红色 2．条件：[Fe3+] 0.01mg～0.05mg/50ml, 即相当于标准铁 溶液1～5ml。

酸 度 稀盐酸4ml/50mlHCl,3．干扰的排除 （1） 当有Fe2+存在时，加氧化剂过硫酸铵氧化Fe2+成Fe3+ （2）当供试液管与对照溶液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁的 颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中，加正丁醇 或异戊醇提取，分别取提取液比色二）巯基醋酸法 1. 原理 巯基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在氨碱性试液中与Fe 2 + 作用生成红色配位离子 2Fe3+ + 2HSCH2COOH 2Fe2+ + SCH2COOH + 2H+ SCH2COOH Fe2+ + 2HSCH2COOH Fe(SCH2COOH)2 + H+ Fe(SCH2COOH)2 [Fe(SCH2COOH)2 ]2- + 2H2O,,,,,2OH-,2. 说明 在加巯基醋酸溶液前，先加枸橼酸溶液，使其与铁离 形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉 淀此法灵敏度比较高，但试剂较贵）,四、重金属检查法,重金属是指在实验室条件下与S2-作用显色的金属杂 质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等，由于药品 生产过程中遇到铅的机会比较多，铅在体内友易积蓄中 毒，故检查时以铅作为代表。

中国药典（2000年版）重金属的检查法一共收载了 四种方法,第一法为硫代乙酰胺法；第二法是将供试品在500~600℃在500 炽灼破坏后，再按第一法检查；第三法是检查能溶入碱溶液，而不 溶于酸溶液的药物，在碱性条件下用硫化钠作显色剂；第四法为微 孔滤膜法，比较供试溶液和对照溶液铅斑的颜色，来判断供试品种 的重金属是否超过限量重点讨论第一法1．原理 CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 + H2S 合格 ＜ H2S + Pb2+ PbS + 2H+ 2．条件： [Pb2+] 10µg～20µg/27ml,相当于标准铅溶液1～2ml 酸 度 pH 3.0～3.5. 合格 ＜,,,pH3.5,,,,,,,3．干扰的排除,(1) 供试品有色：可采用外消色法消除干扰 (2) 供试品有微量Fe3+:在弱酸性溶液中氧化硫化氢析 出硫，产生混浊影响比色，可 加Vc或盐酸羟胺使Fe3+氧化成 Fe2+离子再检查五、砷盐检查法,《中国药典》采用古蔡法和二乙基二硫代氨基甲酸银 法（Ag-DDC）检查药物中的微量的砷盐 （一）古蔡法Gutzeit) (BP也采用此法） 1. 原理 As3+ + 3Zn + 3H+ 3Zn+ +AsH3 AsO33- + 3Zn + 9H+ 3Zn+ + 3H2O + AsH3 AsO43- + 4Zn + 11H+ 4Zn+ + 4H2O + AsH3 AsH3 + 3HgBr2 3HBr + As(HgBr)3 (棕色) 2As(HgBr)3 + AsH3 3 AsH(HgBr)2 (黄色) As(HgBr)3 + AsH3 3HBr + As2Hg3 (棕黑色),,,,,,,,,,2. 装置与试剂作用 (1) 验砷仪 砷化氢发生瓶;中空磨口塞;导气管 (2) 试剂的作用 合格 ＜ ① KI-SnCl2的作用：交替还原作用；首先将AsO43-还 原成AsO33-，生成的碘再被还原成碘离子。

AsO43- + 2I- +2H+ AsO33- + I2 + H2O AsO43- + Sn2+ + 2H+ AsO33- + Sn4++ H2O I2 + Sn2+ 2I- + Sn4+ 4I- + Zn2+ [ZnI4]2-,,,,,② Zn粒与氯化亚锡作用，在其面上形成Zn-Sn齐，起 去极化作用 ③ Pb(AC)2棉的作用是消除供试品可能含有的少量的硫 化物 S2- + 2H+ H2S H2S + HgBr2 2HBr + HgS （汞斑） H2S + Pb(AC)2 PbS + 2HAC,,,,3. 干扰的排除 （1）供试品为S2-,SO32-, S2O32-等: 因在酸中生成H2S,SO2,与 HgBr作用生成HgS或Hg，干扰砷斑检查用硝酸氧化成硫 酸盐可消除 （2）供试品为Fe3+ 能消耗KI，SnCl2 应测定条件，先可加足 量KI3）含锑药物 锑盐被还原为SbH3与HgBr2试纸作用，产生灰色 锑斑，干扰砷斑的检查，可改用Betterdorff法二）Ag-DDC法(二乙基二硫代氨基甲酸银，USP采用此法) 1.原理：是利用砷化氢与Ag-DDC吡啶溶液作用，使Ag-DDC中的 银还原为红色胶态银，以Ag-DDC溶液为空白，于510nm 的波长处，测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大 于标准砷溶液的吸收度。

2.试剂的作用：同古蔡法六、溶液颜色检查法,溶液颜色检查法是控制药物中有色杂质量的方法中国药典 （2000年版）收载有三种方法： K2Cr2O7 黄、绿 1. 标准比色液进行比较的方法 标准比色液 CoCl2 橙黄,橙红 2. 分光光度法 CuSO4 棕红 3. 色差计法 通过测定供试品与标准比色液或水之间的色差值,,,七、易炭化物检查法,是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微 量有机杂质这类杂质多数结构未知，常采用与标准 比色液比色的方法进行检查标准比色液为CoCl2, K2Cr2O7, CuSO4),是检查药物中的微量不溶性杂质常采用与浊 度标 准液比浊的方法进行检查浊 度标准液制备原理： (CH2)6N4 + 6H2O 6HCHO + 4NH3 HCHO + H2N-NH2 H2C=N-NH2 + H2O 甲醛腙白色混浊 不同级号浊度标准液,,,,八、溶液澄清度检查法,九、炽灼残渣检查法(residue on ignition),BP称硫酸灰分（sulphated ash) 是检查有机药物中混入的各种无机杂质。

常采用 重量方法进行检查 残渣及坩埚重 — 坩埚重 残渣% = 。